Konkomitantní podání cetuximabu s akcelerovaně hyperfrakcionovanou radioterapií u pokročilých nádorů ORL oblasti.

Konference: 2011 XXXV. Brněnské onkologické dny a XXV. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Gastrointestinální nádory

Téma: Cílená radioterapie a brachyterapie: lékařské a fyzikální aspekty

Číslo abstraktu: 112

Autoři: MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D.; Doc.MUDr. David Feltl, Ph.D., MBA

Úvod

Radioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku zaujímá zcela zásadní roli, ale i přes značný pokrok jsou léčebné výsledky stále neuspokojivé. Zlepšení celkového přežití je možno očekávat od přidání biologické léčby – Cetuximabu. Vlastní účinnost radioterapie, lze zvýšit na základě nových znalostí z radiobiologie a s využitím moderní ozařovací techniky.

Nové radiobiologické poznatky ukazují, že je výhodné při ozařování volit alterované frakcionační režimy, zejm. hyperfrakcionaci a akceleraci. Lepší ozáření cílového objemu za současného šetření okolních orgánů, tedy lepších dozimetrických vlastností lze docílit použitím techniky IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou), a to zejména, je-li naplánována jako konkomitantní integrovaný boost. Zde navržený protokol léčby (HARTCIB) integruje nové poznatky z biologie a radiační fyziky. Cílem této práce je nalezení maximální dávky akcelerovaně hyperfrakcionované radioterapie s konkomitantním podáním cetuximabu.

Metody

Hyperfrakcionace využívá více denních frakcí a umožňuje aplikovat vyšší celkovou dávku záření, což zvyšuje pravděpodobnost kontroly nádoru. Děje se tak bez zvýšení pozdních nežádoucích účinků, protože je výsledná dávka složena s malých dílčích dávek během každé frakce. Nejčastěji bývají citovány studie EORTC (Horiot) a RTOG (Fu). RTOG 9003 srovnávala několik alterovaných frakcionačních režimů, mimo jiné i techniku konkomitantního boostu 72Gy/6týdnů, který je zmíněn v dalším odstavci. V rameni s hyperfrakcionací bylo zvoleno následující schéma: 81,6 Gy/68 frakcí/7 týdnů, 1,2 Gy / frakci, 2x denně, 5 dnů v týdnu, technikou postupného zmenšování polí po dosažení dávky 45Gy, 60Gy a 70Gy. Incidence akutní a pozdní toxicity gr.3 bylo dosaženo v 54,5% a 28% případů, lokální kontroly ve 2 letech bylo dosaženo u 62% případů. Autoři uzavírají, že hyperfrakcionace dosahuje statisticky signifikantně lepší lokoregionální kontroly nádoru s trendem ke zlepšení intervalu bez známek nemoci. Signifikantně vyšší by i výskyt akutní toxicity, která však byla reverzibilní a zvládnutelná, výskyt pozdní toxicity pak hyperfrakcionace nezvyšuje.

Hlavním důvodem účinnosti akccelerované radioterapie je to, že brání (díky zkrácení celkové doby léčby) akcelerované repopulaci nádorových buněk. K akcelerované repopulaci dochází podle dostupných znalostí mezi 21-28 dnem radioterapie a je jedním z důvodů selhání radioterapie (RT). Předpokládá se, že každý den prodloužení doby RT nad dobu nástupu akcelerované repopulace znamená ztrátu v dávce přibližně 0,6-0,9 Gy/frakci. Benefit akcelerované radioterapie byl potvrzen např. po analýze studie fáze III – DAHANCA (radioterapie 6 týdnů/6 fr týdně vs 7 týdnů/5 frakcí týdně) prokázala zlepšení v lokální kontrole (LCR) a disease-specific survival (DSS) a studie CAIR (radioterapie 5 týdnů/7 fr týdně vs 7 týdnů/5 frakcí týdně) prokázala výrazné zlepšení v 5-ti letém celkovém přežití (OS) pacientů (75% vs 33%). Nejčastěji používaným způsobem akcelerace radioterapie je v současné době technika ‘concomitant boost’ (CB) dle protokolu RTOG. Tato technika kromě zkrácení celkové doby radioterapie (což omezuje vliv akcelerované repopulace) bere v úvahu také změny v kinetice růstu nádoru během radioterapie. Kombinuje tedy výhody akcelerované a hyperfrakcionované RT. Tato technika v randomizované studii zlepšovala LRC a byl prokázán trend ke zlepšení intervalu bez známek nemoci. Tento režim je však z hlediska celkové doby stále vzdálen předpokládané době nástupu akcelerované repopulace. Technika 5. týdenního CB (69,5 Gy/5 týdnů/33 dnů) je technikou popsanou v literatuře a autoři popisují přijatelnou toleranci režimu a vynikající léčebné výsledky.

Radioterapie při léčbě nádoru oblasti hlavy a krku je zatížena velkou akutní i pozdní toxicitou. Možností jak toxicitu radioterapie snížit je použití moderních ozařovacích technik. IMRT – radioterapie s modulovanou intenzitou je relativně nový způsob plánování radioterapie a zkušenosti ukazují, že je tímto způsobem možno eskalovat dávku a zároveň snížit výskyt nežádoucích účinků. To je důsledkem vyšší konformity ozáření se strmějším gradientem dávky mezi cílovým objemem a kritickými orgány (zejm. slinné žlázy, mícha, sliznice). Lze snadno ukázat, že pokud je dávka do tumoru a oblasti subklinického šíření aplikována najednou (integrovaný boost), má ozařovací plán lepší konformitu ve srovnání s IMRT rozdělenou do dvou fází s velkým a malým separátním boostovým polem. Další výhodou IMRT s integrovaným boostem je malá tendence k tvorbě chyb během procesu plánování a denní aplikace, protože je jeden plán používán po celou dobu radioterapie.

Ve FN Ostrava bylo v období 2009-2010 léčeno technikou HARTCIB s konkomitantním podáním cetuximabu léčeno 12 pacientů s pokročilým nádorem ORL oblasti (5 orofarynx, 4 hypofaryngolarynx, 3 spodina dutiny ústní). Jednalo se o pacienty ve IV stádiu, všichni pacienti měli klinicky bilaterální lymfadenopaii (N2c). Radioterapie probíhala 5 týdnů, 2x denně à 1,4-1,5Gy na oblast nádoru, resp. à 1,1 Gy na oblast spádových lymfatik. Celková dávky tedy 70-75Gy. Ke zvýšení dávky radioterapie došlo pokud 5 pacientů dokončilo bez toxicity vyžadující přerušení léčby. Konkomitantní podání cetuximabu probíhalo ve standardním wekly režimu včetně loading dose.

Výsledky

Léčbu s celkovou dávkou 70Gy à 1,4Gy s konkomitantním podáním cetuximabu dokončilo všch 5 pacientů bez výraznější akutní toxicity (1x gr.3 mukositida trvající max. 1 týden), proto bylo přistoupeno k navýšení dávky na 72,5Gy à 1,45Gy a byl pozorován signifikantní nárůst akutní toxicity (u všech pěti pacientů se rozvinula gr.3 mukositidy, která však nevyžadovala přerušení léčby). Rovněž ústup akutní toxicity po léčbě byl velmi rychlý do 3 týdnů. Na úrovni 75Gy à 1,5Gy byli léčeni pouze 2 pacienti, protože u obou se ve 4.týdnu léčebného protokolu vyskytla závažná mukositida s nutností přerušení radioterapie na 3-4dny a ukončit konkomitantní podání cetuximabu.

Závěr

Využití moderních poznatků molekulární radiobiologie umožňuje eskalovat léčebné protokoly pro léčbu pokročilých nádorů ORL oblasti. Konkomitantní podání cetuximabu je možné použít s výrazněji akcelerovanou radioterapií než tomu bylo v Bonnerově studii. Maximální tolerovaná dávka radioterepie s cetuximabem odpovídá 72,5Gy/5týdnů à 1,45 Gy 2xdenně.

Datum přednesení příspěvku: 22. 4. 2011