Kontroverze v radioterapii u časných stádií karcinomu prsu II.

Konference: 2004 9. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii

Kategorie: Zhoubné nádory prsu

Téma: Kontroverze v diagnostice, terapii, prediktivních faktorech a follow-up u pacientek s DCIS, LCIS a s časným stadiem karcinomu prsu. <b>III. blok: Adjuvantní radioterapie</b>

Číslo abstraktu: 014

Autoři: MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.; MUDr. Martin Doležel, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.

Úvod:
V komplexní léčbě karcinomu prsu četné kontroverze vždy byly a vždy budou a při zpracování kontroverzních témat lze málokdy dát jednoznačnou odpověď a doporučení. Z četných otázek, které si u diagnózy karcinomu prsu klade radiační onkolog jsme se pokusili zpracovat ty, které nám přináší rozvoj mimo vlastní klinickou radiační onkologii – operační techniky (parciální operační výkony, vyšetření sentinelové uzliny), timing systémové léčby (neoadjuvantní chemoterapie u časných stádií), rozvoj ozařovací techniky (radioterapie s modulovanou intenzitou-IMRT).

Vybrané kontroverzní otázky:
I. Adekvátnost prs zachovávajícího výkonu ve smyslu okrajů. Doporučení pro radioterapeuta při pozitivních okrajích.
II. Indikace lokální a lokoregionální radioterapie po neoadjuvantní systémové léčbě a prs zachovávajícím výkonu.
III. Vyšetřování sentinelové uzliny z pohledu radioterapeuta
IV. Samostatná brachyterapie po parciálním výkonu
V. Radioterapie s modulovanou intenzitou

Ad I:

Několik velkých multicentrických trialů prokázalo vynikající výsledky prs zachovávajících chirurgických výkonů u časných stádií karcinomu prsu v případě, že k chirurgickému výkonu je připojena pooperační radioterapie (EORTC, NSABP, Milánský trial, NCI, IGR, DBCG).

Dlouhodobé sledování neprokazuje zhoršení výsledků ve smyslu lokoregionální kontroly (s výjimkou EORTC trialu, ve kterém bylo ovšem napadeno poměrně vysoké procento pozitivních okrajů), vzdálené diseminace onemocnění ani celkového přežití. Rozdíly v uvedených parametrech nejsou patrné ani u pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami. Lokální RT má především význam ve smyslu zachování lokální kontroly nádoru. Prokázané negativní prognostické faktory, které zvyšují riziko lokální recidivy jsou: nepříznivý stav okrajů, extenzivní intraduktální komponenta, lymfangioinvaze a věk1 . Za nejdůležitější z nich bývá označován právě stav okrajů2,3.

Absolutní riziko pozitivity okrajů pro lokální kontrolu se v jednotlivých trialech liší, stejně jako definice pozitivity, ložiskové pozitivity, těsnosti a negativity okrajů. Některé práce uvádějí při pozitivních okrajích horší lokální kontrolu4 , některé i zhoršení přežití. DiBiase et al hodnotil 733 pacientek po parciálním výkonu pro karcinom prsu stádia I-II – 509 s negativními a 132 pozitivními okraji ozařovaných v letech 1978-1994 (dávka 60-76 Gy, median 65 Gy). 5-letá a 10-letá lokální kontrola byla 94% a 88% při negativních okrajích ve srovnání s 85% a 67% při okrajích negativních (p=0,001). Celkové 5-leté a 10-leté přežití bylo 95% a 90% v porovnání s 86% a 79%, resp5.

Pokud dostaneme informaci o pozitivních okrajích z parciálního výkonu, máme při vědomí vyššího rizika lokální recidivy 3 možnosti: indikovat reexcizi, navýšit dávku radioterapie event. indikovat brachyterapii, snížit riziko systémovou léčbou. Od reexcize je očekávána nejvyšší účinnost. Freedman et al uvádí riziko lokální recidivy v 10 letech 7% pro negativní okraje proti 12% a 14% pro pozitivní a těsné okraje resp. (dávka RT 60 Gy, 66 Gy a 64 Gy resp.). Pokud je indikována reexcize při pozitivních okrajích, riziko klesá na 7%, jsou-li konečné okraje negativní. Naproti tomu, pokud trvají pozitivní nebo těsné okraje, je riziko 13% a 21% resp6.

Snížení rizika lokální recidivy navýšením dávky na oblast lůžka tumoru je poměrně běžnou praxí, nicméně jednoznačné výsledky nejsou k dispozici. Již zmiňovaná studie DiBiase et al neprokázala zlepšení lokální kontroly při navýšení dávky nad 65 Gy. Naproti tomu Solin et al při hodnocení 697 pacientek stratifikovaných podle stavu okrajů nenachází při eskalaci dávky z 60 Gy na 64 Gy a 65 Gy (uvedené dávky jsou střední dávky) signifikantní rozdíl v lokální kontrole ani celkovém přežití7. Vyšší dávkou na oblast tumoru při pozitivních okrajích vysvětlují srovnatelný výskyt lokálních recidiv proti negativním okrajům i další autoři8,9. Bartelink et al považuje v takové situaci za vhodnou indikaci brachyterapie10 .

Aplikace systémové léčby zvýšené riziko lokální recidivy při pozitivních okrajích neovlivňuje11, nicméně pravděpodobně výskyt lokální recidivy oddaluje6. Významným se však zdá načasování radiační a systémové léčby. Recht et al nachází rozdíl v léčebných výsledcích v načasování léčebných modalit u pacientek s těsnými okraji. Pokud je RT aplikována po operačním výkonu před systémovou léčbou, pak je riziko recidivy nižší než při radioterapii indikované po systémové léčbě - v případě Bostonské skupiny 14% proti 26% recidiv v 5 letech u pozitivních okrajů a 0 % proti 23% u těsných okrajů12.

Že by eskalace dávky radioterapie mohla minimalizovat rizika z pozitivních okrajů dosud nebylo spolehlivě prokázáno. Proto doporučujeme v první řadě zvažovat reexcizi, a to zvláště u mladších pacientek. Pokud reexcize není možná nebo ji pacientka odmítá, doporučujeme přeřadit radioterapii adjuvantní chemoterapii a dávku záření eskalovat. Na našem pracovišti v takovém případě zvažujeme boost intersticiální brachyterapie.
Pro úplnost uvádíme

Ad II:

Neoadjuvantní chemoterapie se stala standardem u lokálně pokročilého karcinomu prsu a postupně se začíná stávat i léčebnou alternativou u časných stádií13. Pro radiačního onkologa s tím ovšem přicházejí další četné kontroverze, jak nejlépe naznačují následující klinické situace:
  1. Původně T3N0M0 po neoadjuvantní chemoterapii ablace s exenterací axily, hodnoceno jako pT1pN0 (12 negativních uzlin). Je indikace k RT? Pokud RT ano, jak v případě, že primární nádor není nalezen – pT0pN0. Je indikace k RT?.
  2. Původně T2N1M0 (dle UZ suspektní uzlina v axile). Po neoadjuvantní chemoterapii parciální výkon s exenterací axily, hodnoceno jako pT1pN0 (11 negativních uzlin). Je indikace k RT axily a nadklíčku? Pokud ne, byla by při 1+/11 LU.
  3. Původně T2N0M0, po neoadjuvantní chemoterapii parciální výkon s exenterací axily, pooperačně pT1N1M0 (1+/15). Je indikace k RT axily a nadklíčku?

Pro řešení uvedených případů zatím jednoznačné guideliny neexistují. Bucholz et al na základě retrospektivní analýzy pacientek po neoadjuvantní chemoterapii a následné mastektomii bez indikované RT udává 5-leté riziko lokoregionální recidivy 7-13% pro pacientky s reziduálním tumorem do 2 cm a 1-3 pozivními uzlinami (nenachází signifikantní rozdíl proti skupině s adjuvantní CHT), zatímco u reziduálních tumorů 2-5 cm a 1-3 pozitivními uzlinami toto riziko stoupá na 32% a u 4 a více pozitivních uzlin 53%14 . American Society for Clinical Oncology (ASCO) ve svých doporučeních pro ozařování po mastektomii přímo prohlašuje, že pro pacientky po neoadjuvantní chemoterapii s následnou mastektomií nelze pro nedostatek dat vydat jednoznačná stanoviska k postupu15 .

Ani na našem pracovišti dosud nemáme jednoznačný protokol, který by postupy stanovil. Nicméně v případě lokálně pokročilého karcinomu by radioterapie své místo v léčebném postupu měla, výjimkou by mohla být opravdu velmi významná regrese na pT0-1 po mastektomii. V případě původních N1, je-li adekvátní exenterace minimálně 10 uzlin a všechny jsou negativní, pak připouštíme možnost axilu a nadklíček neozařovat. Je-li jakákoliv pozitivní uzlina či neadekvátní exenterace, pak je RT určitě indikována.

Nabízí se ovšem další otázka, zda je po neoadjuvantní chemoterapii v případě, že klinický nález v axile je po CHT negativní, vůbec indikována exenterace, jejíž léčebný význam není prokázán. Bude-li RT axily dostatečná ve smyslu kontroly reziduální nemoci v axilárních uzlinách, může naznačit například trial, zahájený v M.D. Anderson Cancer Center16.

Ad III:

Již mnoho let se v managementu karcinomu prsu hledá postavení vyšetření sentinelové uzliny a toto téma bylo i na domácích fórech mnohokrát diskutované. Vyšetření sentinelové uzliny vyšlo z předpokladu, že není prokázán kurativní efekt exenterace axily (jedná-li o postižení jednotlivých uzlin - N1). Vyhnout se exenteraci axily při negativní sentinelové uzlině je logickou úvahou. Při pozitivitě však většina pracovišť obvykle doplňuje exenteraci axily. Retrospektivní práce z pracovišť, kde je vyšetřování sentinelové uzliny v praxi a kde pacientka exenteraci axily při pozitivitě odmítla nebo exenterace byla kontraindikována z jiných důvodů, uvádějí po standardní iradiaci minimální riziko lokoregionální recidivy17 . Naskýtá se otázka, zda by nedostačovala pouze radiační léčba – podobně jako u inadekvátní exenterace. Tato úvaha je podkladem multicentrického randomizovaného trialu EORTC 10981, který v případě pozitivní sentinelové uzliny randomizuje pacientky do dvou ramen: 1) provede se exenterace axily a při pozitivitě 4 a více uzlin se indikuje ozáření lymfatik a 2) provede se pouze ozáření axily a nadklíčku (jako lokální léčba). Obdobný trial probíhá v USA pod vedením NCI18 .

Není tedy vyloučeno, že zatímco nyní diskutujeme o nutnosti adekvátní exenteraci axily a kontroverzi indikace radioterapie u 1-3 pozitivních uzlin, abychom nezvýšili rizika pozdních následků, že v budoucnu bude radioterapie při pozitivní sentinelové uzlině indikována standardně místo exenterace a vzhledem k neproběhlému operačnímu výkonu v oblasti axily bude celkové riziko lymfedému mnohem nižší.

Ad IV:

Poté, co se intersticiální brachyterapie etablovala jako vhodná alternativa teleterapeutického boostu, přenesly se diskuse do oblasti možné samostatné parciální adjuvantní brachyterapie.
Data několika studií fáze I/II19,20,21,22 ukazují při délce sledování 33–75 měsíců nízkou toxicitu a velmi dobrou lokální kontrolu (0-4,4%). Tyto údaje potvrzují i výsledky studie RTOG fáze I/II. Předmětem kontroverzí jsou ovšem indikační kritéria pro samostatnou brachyterapii. Jejich význam dokládají studie Fentimena a Mageeho, kteří dosáhli u neselektovaných pacientů při délce sledování 72 resp. 96 měsíců při parciální iradiaci prsu 25-37% lokální recidiv23,24. Toto procento je příliš vysoké, i když vezmeme v úvahu možnost duplicitního ca prsu (ten může být dle být “příčinou recidivy” až v 52% případů).
Mezi tato selekční kritéria, i když nejasně definovaná, patří věk, velikost primárního tumoru, mikroskopické postižení axilárních uzlin, přítomnost extenzivní duktální komponenty a další. Podle posledního doporučení American Brachytherapy Society lze zvážit samostatnou brachyterapii u pacientek starších 45 let s tumorem do velikosti 3 cm s negativním mikroskopickým okrajem a negativními axilárními uzlinami25.

Přestože očekáváme, že samostatná brachyterapie bude mít své místo v léčbě karcinomu prsu, obáváme se, že ani po zveřejnění výsledků studie fáze III nebudou indikační kritéria jednoznačná.

Ad V:

Technický pokrok, který radioterapie zažívá, se nyní odráží především v boomu radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT). Roste počet pracovišť s možností využití IMRT a geometrickou řadou roste počet publikací o využití IMRT u různých diagnóz, karcinom prsu není výjimkou. Nejčastěji uváděnou výhodou IMRT u této diagnózy je významné zmenšení objemů plicní a srdeční tkáně v oblasti vysokých dávek záření, a to i pokud nově budou do cílového objemu zahrnuty interní mammární uzliny26,27,28. Minimalizace pozdních následků plicních a především kardiálních, může mít velký vliv na kvalitu života i zlepšení celkového přežití ozařovaných pacientek29. Na druhou stranu ne vždy jsou dostatečně zdůrazňovány nevýhody IMRT, které u ozařování prsu či hrudní stěny nacházíme především ve výrazném zvýšení objemů zdravých tkání, které obdrží dávky nižší - včetně ipsilaterální a kontralaterální plíce a kontralaterálního prsu, zvláště při užití většího počtu polí. Naopak menší počet polí nemá velký význam pro konformitu30,31. Předpokládá se, že IMRT sebou nese dvojnásobné zvýšení rizika sekundárních malignit (riziko může být ještě vyšší)32. Dalším rizikem plánování IMRT (protože se jedná o vysoce konformní techniku radioterapie) je kromě dýchacích pohybů během ozařování především nedokonalá reprodukce polohy pacientky proti poloze v plánovacím CT. Tento problém, i při užívání drahých fixačních pomůcek, je, stejně jako problém pohybu cílového objemu při dýchání, u karcinomu prsu obecně známý.

Protože dosud nevíme, jaký klinický benefit lze od IMRT očekávat, pro očekávanou pravděpodobnost zvýšení rizika indukce druhostranného karcinomu prsu a karcinomu plic (zejména u mladších pacientek), nechceme zatím pro běžnou radioterapii karcinomu prsu IMRT upřednostnit. Její indikaci doporučujeme pouze v rámci klinických trialů.

Závěr:


Dnes je těžké odhadnout, jakými směry se bude léčba časných stádií karcinomu prsu vyvíjet. Představa, že pacientka s histologicky ověřeným karcinomem v prsní žláze zahájí léčebný postup nalezením a extirpací sentinelové uzliny (ambulantně), následně podstoupí neoadjuvantní chemoterapii (indikace podle velikosti tumoru a nálezu v sentinelové uzlině), po které bude indikovaná lumpektomie (bez exenterace axily opět ambulantní formou), lokální či lokoregionální radioterapie (podle výsledku sentinelové uzliny) a případně adjuvantní hormonoterapie, možná nemusí být daleko od budoucích standardů.

Jak je obecně známo, nalezení odpovědi na určitou kontroverzi obvykle přináší mnohem více dalších záludných otázek. Nyní nezbývá, než čekat na výsledky velkých randomizovaných trialů (je škoda, že nejsme schopni na národní úrovni nějaký uspořádat…). A při aplikaci naších léčebných postupů trvat na dodržování standardů – včetně například trvání na negativních okrajích od chirurgů.

Literatura:
  1. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al: Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conservin therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: Pooled result for stage I and II of two large european rndomized trials, J Clin Oncol 19, 2001, 1688-1697
  2. Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, et al: Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation, Int J Radiat Oncol Biol Phys 57, 2003, 979-985
  3. Park CC, Mitsumori M, Nixon A, et al: Outcome at 8 years after brest conserving surgery and radiation therapy for invasie brest cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence, J Clin Oncol 2000, 18, 1668-1675
  4. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al: The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer, Eur J Surg Oncol 1996, 22, 17-22
  5. DiBiase SJ, Komarnicky LT, Heron DE, et al: Influence of radiation dose on positive surgical margins in women undergoing breast conservation therapy, Int J Radiat Biol Phys 2002, 53, 680-686
  6. Freedman G, Fowble B, Hanlon A, et al: patients with early stage invasive cancer with close or positive marginstreated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999, 44, 1005-1015
  7. Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, et al: The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiatin for early stage breast cancer, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991, 21, 279-287
  8. Schmidt-Ullrich R, Wazer DE, Tercilla O, et al: Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma, Int J Radiat Biol Phys 1989, 17, 733-738
  9. Peterson ME, Schultz DJ, Reynolds C, et al: Outcomes in breast cancer patients relative to margin status after treatment with breast-conserving surgery and radiation therapy: the University of Pennsylvania experience, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999, 43, 1029-1035
  10. Bartelink H, Borger JH, van Dongen JA, et al: The impact of tumor size and histology on local control after breast-conserving therapy, Radiother Oncol 1988, 11, 297-303
  11. Obedian E, Haffty BG: Negative margin status improves local control in conservatively managed brest cancer patients, Cancer J Sci Am 2000, 6, 28-33
  12. Recht A, Come S, Henderson IC, et al: The sequencing of chemotherapy and radiation therapyafter conservative surgery for early stage breast cancer, N Engl J Med 1996, 334, 1356-1361
  13. Shannon C, Smith I: Is there still role for neoadjuvant therapy in breast cancer?, Crit Rev Oncol Hematol 2003, 45, 77-90
  14. Bucholz TA, Katz A, Strom EA, et al: Pathologic tumor size and lymph node status predict for different rates of locoregional recurrence after mastectomy for breast cancer patients treated with neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy, Int J Rad Oncol Biol Phys 53, 2002, 880-888
  15. Recht A, Edge LJ, Robinson DS, et al: Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of th American Society of Clinical Oncology, J Clin Oncol 19, 2001, 1539-1569
  16. Kuerer HM, Newman LA, Buzdar AU, et al: Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease free survival in patients with locally advanced breast cancer, Am J Surg 176, 1998, 502-509
  17. Guenther JM, Hansen NM, DiFronzo LA, et al: Axillary dissection is not required for all patients with breast cancer and positive sentinel nodes, Arch Surg 138, 2003, 52-56
  18. webové stránky National Cancer Institute: http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/
  19. King TA, Bolton JS, Kuske RR, et al. Long-term results of wide-field brachytherapy as the sole method of radiation therapy after segmental mastectomy for Tis, T1, T2 breast cancer. Am J Surg 2000, 80, 299-304
  20. Vicini FA, Balgan KL, Kestin LL, et al. Accelerated treatment of breast cancer. J Clin Oncol 2001, 19, 1993-2001
  21. Polgar C, Sulyok Z, Fodor J, et al: Sole brachytherapy of the tumor bed after conservative surgery for T1 breast cancer: five-year results of a phase I-II study and initial findings of a randomized phase III trial. J Surg Oncol 2002, 80, 121-128
  22. Wazer DE, Berle L, Graham R, et al: Preliminary results of a phase I/II study of HDR brachytherapy alone for T1/T2 breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002, 53,889-897
  23. Fentimen IS, Poole C, Tong D, et al. Inadequacy of iridium implant as sole radiation treatment for operable breast cancer, Eur J Cancer 1996, 32A, 608-611
  24. Magee B, Swindell R, Harris M, et al: Prognostic factors for breast recurrence after conservative breast surgery and radiotherapy: results from a randomized trial. Radiother Oncol 1996, 39, 223-227
  25. Arthur DW, Vicini FA, Kuske RR, et al: Accelerated partial breast irradiation. Brachytherapy, 2002, 1, 184-190
  26. Landau D, Adams EJ, Webb S, et al: Cardiac avoidance in breast radiotherapy: a comparison of simple shielding techniques with intensity-modulated radiotherapy, Radiother Oncol 60, 2001, 247-255
  27. Thilmann C, Zabel A, Nill S, et al: Intensity modulated radiotherapy of the female breast, Med Dosim 27, 2002, 79-90
  28. Krueger EA, Fraas BA, McShan DL, et al: Potential gains for irradiation of chest wall and regional nodes with intensity modulated radiotherapy, Int J Rad Oncol Biol Phys 56, 2003, 1023-1037
  29. Hardenbergh PH, Bentel GC, Prosnitz LR, et al: Postmastectomy radiotherapy: Toxicities and techniques to reduce them, Semin Radiat Oncol 1999, 9, 259-268
  30. Hong L, Hunt M, Chui C, et al: Intensity-modulated tangential beam irradiation of the intact breast, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 44, 1999, 1155-1164
  31. Kestin LL, Sharpe MB, Frazier RC, et al: Intensity modulation to improve dose uniformity with tangential breast radiotherapy: initial clinical experience, Int J Radiat Oncol Biol Phys 48, 2000, 1559-68
  32. Hall EJ, Wu CS: Radiation-induced second cancer: The impact of 3D-CRT and IMRT, Int J Rad Oncol Biol Phys 56, 2003, 83-88

Datum přednesení příspěvku: 16. 1. 2004