Kontroverzní otázky v pooperační radioterapii časných stádií nádorů prsu

Konference: 2004 9. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii

Kategorie: Zhoubné nádory prsu

Téma: Kontroverze v diagnostice, terapii, prediktivních faktorech a follow-up u pacientek s DCIS, LCIS a s časným stadiem karcinomu prsu. <b>III. blok: Adjuvantní radioterapie</b>

Číslo abstraktu: 012

Autoři: doc. MUDr. Renata Soumarová, PhD., MBA

Konvenční léčbou u časných stádií karcinomu prsu je kombinace chirurgického výkonu, radioterapie a hormonální nebo cytostatické léčby. Intenzita léčby by měla být prováděna s ohledem na individuální prognostické faktory pacienta.
Postavení radioterapie v této multimodální léčbě se neustále vyvíjí. Vyvíjí se také technika radioterapie, kdy v popředí zájmu je snižování nežádoucích účinků léčby zářením při stejné nebo lepší lokální kontrole onemocnění.
Jaký je optimální léčebný postup a shodneme se na něm? Řada z níže uvedených otázek byla kladena asi 200 významným členům organizace ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology). Asi není nijak překvapující, že odpovědi nebyly shodné a v některých případech se dokonce značně lišily. Není proto naším cílem odpovědět zcela jednoznačně, ale na tyto kontroverze upozornit.

a) Je nutné u všech pacientek ozařovat po parciální mastektomii celý prs?
Konzervativní chirurgický výkon s pooperační radioterapií je standardní léčbou u časných stadií nádorů prsu.
Metaanalýza 36 randomizovaných studií (Early breast cancer trialists´ collaborative group EBCTCG), která srovnávala pooperační radioterapii u pacientek s časným nádorem prsu (zařazeno 17 273 pacientek léčených mastektomií) se samotným chirurgickým výkonem, odhalila až trojnásobné snížení rizika vzniku lokálních recidiv při použití adjuvantní radioterapie, ale nesignifikantní rozdíl v desetiletém přežitím. Nesignifikantní rozdíl byl nalezen i při srovnání radikální mastektomie a parciální mastektomie a radioterapie. Velmi podobné výsledky můžeme nalézt ve Fisherově práci. Negativní závěry jsou ovšem v příkrém rozporu se závěry jiných velkých randomizovaných studií: Danish 82b a 82c trialu a British Columbia studie. Tento rozpor se snažil vyřešit Van de Steene. Výsledkem analýzy bylo potvrzení signifikantního vlivu pooperační radioterapie na přežití, pokud jsou použity současné techniky záření a standardní frakcionace.
Pooperační radioterapie je standardně prováděna denně v dávce 1,8-2,0 Gy na frakci do 50 Gy za 5-6 týdnů. Kratší hypofrakcionační režimy jsou předmětem dalších studií. V současné době probíhá studie ICR-CTSU (Institute of Cancer Research - Clinical Trials and Statistics Unit), která testuje účinnost a vliv různých frakcionačních režimů na lokální kontrolu onemocnění, zdravé tkáně, kvalitu života a ekonomické aspekty.
Práce z posledních let ukazují snahu zkrátit délku trvání adjuvantní radioterapie, event. vytipovat skupinu pacientek s velmi nízkým rizikem vzniku lokální recidivy, u kterých pooperační radioterapie nemá žádný přínos. Studie BASO II (British Association Surgical Oncology) srovnává dvě skupiny pacientek léčených konzervativním chirurgickým výkonem (pT1, G1) s a nebo bez pooperační radioterapie. V obou skupinách bylo velmi malé procento lokálních recidiv (kolem 1%). Podobný design měla i randomizovaná studie Holliho skupiny. Zde, s mediánem sledování 6,7 roku, bylo ve skupině bez RT vyšší riziko vzniku lokální recidivy ovšem bez vlivu na celkové přežití. Na druhé straně v roce 2003 byla publikovaná rozsáhlá analýza pacientek ve věku 40-69 let s časným stádiem karcinomu prsu. Ženy, které po parciálním výkonu neměly radioterapii měly o 14-17 % vyšší mortalitu.
65-80% lokálních recidiv se objeví v operované oblasti prsu. U vybrané skupiny pacientek by proto bylo možné ozařovat pouze lůžko nádoru bez ozáření celého prsu. Brachyterapie jako samostatná metoda v adjuvantní léčbě karcinomu prsu byla použita již v několika studiích. Dobrý kosmetický efekt a zkrácení celkové doby léčby jsou hlavním cílem této metody. K samostatnému ozáření lůžka nádoru je možné použít intersticiální brachyterapii (s peroperační nebo pooperační implantací) (obr.1), intraoperační radioterapii, zevní radioterapii.
Milánská skupina používá pouze intraoperační radioterapii elektronovým svazkem do oblasti lůžka nádoru u pacientek s časným stádiem karcinomu prsu.
K intraoperační radioterapii je možné též použít rentgenový ozařovač (studie TARGET) (obr. 2).
Objevují se práce využívající konformní zevní radioterapii k ozáření pouze lůžka nádoru.
Standard: ozáření celého prsu po parciální mastektomii v dávce 50 Gy za 5 týdnů (2,0 Gy na frakci) s nebo bez ozáření regionálních lymfatických uzlin (obr. 3).
Budoucnost: u vybrané skupiny pacientek s nízkým rizikem lokální recidivy onemocnění podat pouze tamoxifen nebo ozářit pouze lůžko nádoru bez ozáření celého prsu.

b) Je nutné u všech pacientek doozařovat lůžko nádoru?
Zlepšení lokální kontroly onemocnění je dosaženo doozářením lůžka nádoru. Studie EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) „boost versus no boost“ jednoznačně potvrdila snížení pravděpodobnosti vzniku lokální recidivy po dosycení lůžka nádoru dávkou 16 Gy. Benefit zvýšení dávky záření se ovšem neprokázal u žen starších 50 let. Snížení relativního rizika vzniku lokální recidivy po doozáření lůžka nádoru 10 Gy u pacientek s časným stadiem karcinomu prsu potvrdila i randomizovaná studie z Francie. V rameni s vyšší dávkou záření nebyly zaznamenány vážnější kosmetické odchylky.
Standard: doozáření lůžka nádoru dávkou 10-16 Gy v závislosti na velikosti nádoru a resekčních okrajích. Výjimkou mohou být nádory do 1 cm s volnými okraji resekátu a nízkým histopatologickým gradingem. U žen starších indikaci „boostu“ zvažovat.

c) Jak lokalizovat lůžko nádoru?
Lokalizace lůžka nádoru se provádí různými způsoby. Podle dotazníku vyhodnocovaného řadou onkologických center v Itálii je nejčastějším způsobem lokalizace poloha jizvy, ačkoliv moderní chirurgické postupy kladou důraz na kosmetický efekt, a proto jizva často není umístěna přímo nad původním tumorem. Další možností lokalizace je ultrazvukové vyšetření, předoperační mammografické vyšetření, CT vyšetření a peroperační umístění chirurgických klipů .
Standard: dle možností pracoviště
Budoucnost: Je nutné provedení studie srovnávající cenu a užitečnost uvedených metod lokalizace v závislosti na míře vzniku lokálních recidiv.

d) Je vhodnější použít k doozáření lůžka nádoru zevní RT (přímý elektronový svazek) nebo intersticiální brachyterapii (BRT)?
Nejčastěji se používá pro doozáření lůžka nádoru elektronový svazek (obr.4). Jeho výhodou před intersticiální brachyterapií je snadné použití, nízká cena a excelentní výsledky srovnatelné s brachyterapií. Radiační onkologové, kteří preferují brachyterapii, poukazují na snížení dávky na kůži a potenciální radiobiologické výhody této metody .
Pro intersticiální implantaci jsou nejvhodnějšími kandidátkami ženy s objemnějšími prsy, nádorem umístěným v hloubce a pacientky s pozitivními nebo úzkými resekčními okraji, u kterých nebyla provedena reoperace.
Existuje řada většinou nerandomizovaných studií srovnávajících ozáření elektronovým svazkem a intersticiální BRT. Pěti a desetiletá lokální kontrola je zpravidla nesignifikantně vyšší při použití elektronového svazku. Kosmetický efekt obou způsobů ozáření je velmi dobrý. Perez popisuje výborný nebo dobrý výsledný kosmetický efekt (doba sledování 3-20 let) u 81% pacientek léčených elektronovým zářením a u 75% léčených brachyterapií.
Standard: přímé elektronové pole, intersticiální implantace ve vybraných případech.

e) Je vhodnější provedení brachyterapie s použitím automatického afterloadingu s nízkým dávkovým příkonem (LDR) nebo s vysokým dávkovým příkonem (HDR)?
Práce zabývající se srovnáním výsledků doozáření lůžka nádoru s použitím automatického afterloadingu s nízkým (LDR) nebo vysokým (HDR) dávkovým příkonem nezjistili žádné rozdíly v obou skupinách. Kosmetické výsledky byly též hodnoceny jako velmi dobré a srovnatelné. Velmi významným faktorem zde ovšem bude zejména komfort pacientky.
Standard: dle vybavení pracoviště

f) Jaký je prognostický význam lokálních recidiv?
Vliv lokální recidivy na celkové přežití zůstává nejasný. Roli izolované lokoregionální recidivy se pokusila objasnit analýza čtyř prospektivních studií zahrnující více než 2000 pacientek s karcinomem prsu. Byl zde potvrzen statisticky významný vliv lokální recidivy na celkové přežití. Podobný závěr byl publikován i v práci Elkhuizena. Velmi důležitým prognostickým faktorem je ovšem interval mezi stanovením diagnózy a vznikem lokální recidivy.
Standard:prognostický význam lokální recidivy zůstává kontroverzní
Budoucnost: potvrzení vlivu lokální recidivy na celkové přežití a vzdálenou diseminaci

g) Jaké jsou indikace pro ozáření regionálních lymfatických uzlin po disekci axily?
Většina autorů dnes souhlasí s názorem, že u pacientek s adekvátně provedenou disekcí axily bez nálezu patologicky pozitivních lymfatických uzlin, není nutné ozáření axily. Ozáření regionálních lymfatických uzlin je indikováno při prorůstání metastázy pouzdrem uzliny, při pozitivitě více než tří uzlin a při neúplné disekci axily. Důvodem omezených indikací je snaha o snížení morbidity (lymfedému končetiny) v případě kombinace chirurgického výkonu a radiace axily. Radioterapie signifikantně zvyšuje rozvoj lymfedému (o 5-10%) po disekci axilárních uzlin.
Nízká míra rizika axilárních recidiv je dalším důvodem. V Rechtově studii z roku 1991 u 1624 pacientek s karcinomem prsu I. a II. klinického stádia mělo relaps v axilárních uzlinách 2,3% žen. Stejně malého procenta bylo dosaženo u žen, které měly provedenu axilární disekci s následnou radioterapií (počet pozitivních uzlin 0-3) i u pacientek ozářených bez předchozí disekce uzlin (klinicky negativní nález). Je proto nutné zvažovat podíl radioterapie na zlepšení léčebných výsledků v oblasti regionálních lymfatických uzlin u pacientek s uzlinami negativními či při počtu pozitivních uzlin 1-3. V Kanadě probíhá studie fáze III, jejímž cílem je zjistit, zda-li ozáření regionálních uzlin ve srovnání s ozářením pouze prsu prodlouží přežití u žen s časným stádiem karcinomu prsu.
Ozařujeme zpravidla technikou dvou konvergentních nebo protilehlých polí stejnostranný nadklíček a axilu. Vnitřní mammární uzliny jsou ozářeny pouze u nádorů prsu umístěných v mediálních kvadrantech a větších než 3 cm.
Standard: ozáření axily a nadklíčku v případě čtyř a více pozitivních lymfatických uzlin, při prorůstání metastázy pouzdrem uzliny a při neúplné disekci axily.
Budoucnost: další studie hodnotící přínos ozáření regionálních lymfatických uzlin. Zlepšení techniky ozáření regionálních lymfatických uzlin.

h) Jaký má význam interval mezi operací a zahájením radioterapie?
Na základě mezinárodních doporučení by interval mezi operací a radioterapií neměl být delší než 12 týdnů, s výjimkou pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii. Práce Willerse se snažila na tuto otázku odpovědět. Interval mezi operací a radioterapií (méně než 20 týdnů ve srovnání s více než 20 týdny) neměl statisticky významný vliv na bezpříznakové období nebo lokální kontrolu onemocnění. Na druhé straně zde byla tendence ke zvýšení počtu relapsů při intervalu kratším, v důsledku nižšího počtu podaných cyklů chemoterapie. Ve studii International Breast Cancer Study Group (IBCSG) u 1554 pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami, které obdržely adjuvantní chemoterapii, nevedlo ozáření 4-7 měsíců po operaci ke zvýšení míry vzniku lokálních recidiv nebo zhoršení celkového přežití. V Buchholzově práci bylo zařazeno 105 žen, které obdržely adjuvantní chemoterapii a radioterapii. 48 žen zahájilo radioterapii v průběhu 6 měsíců od diagnózy onemocnění, 57 žen po více než 6 měsících. Tyto dvě skupiny se nelišily v postižení lymfatických uzlin, stádiu onemocnění, stavu hormonálních receptorů, věku pacientek a typu chirurgického výkonu. Lokální kontrola onemocnění byla signifikantně lepší v první skupině, stejně jako celkové přežití a interval bez nemoci. Doba mezi operačním výkonem a zahájením radioterapie byla též identifikována jako nezávislý prognostický faktor pro lokální recidivu onemocnění ve Slotmanově práci.
Standard: U pacientek bez adjuvantní cytostatické léčby by radioterapie měla být zahájena do 8 týdnů od operace.
Budoucnost: definice optimálního intervalu mezi operací a zahájením radioterapie s ohledem na pravděpodobnost vzniku lokální recidivy a výsledný kosmetický efekt.

i) Jaká je optimální kombinace chemoterapie a radioterapie?
Není definována ani optimální sekvence chemoterapie a radioterapie. Většina pracovišť dává přednost aplikaci chemoterapie před radioterapií. Randomizovaná studie srovnávající první podání CHT s prvním „podáním“ radioterapie byla provedena v Dana Farber Cancer Institute v Bostonu. S mediánem sledování 135 měsíců nebyly nalezeny signifikantní rozdíly v intervalu bez příznaků nemoci (DFI), vzdálené diseminaci a celkovém přežití. Vyšší riziko lokální recidivy bylo spojeno zejména s větším primárním tumorem a s pozitivními okraji resekátu. Na základě této studie autoři doporučují podávat jako první CHT u pacientek s negativními okraji resekátu. V případě úzkých nebo pozitivních okrajů je doporučována reoperace, pouze v případě její kontraindikace radioterapie.
Chemoterapie je někdy podávána současně (konkomitantně) s radioterapií, což ovšem může vést k nárůstu nežádoucích účinků léčby. Některé studie hodnotí negativně vliv konkomitantní chemoradioterapie na výsledný kosmetický efekt.
Cílem v současné době probíhající studie ve Velké Británii je zjistit vliv sekvenční aplikace chemoterapie a radioterapie ve srovnání se současným podáním. Do června letošního roku by mělo být zařazeno 2250 žen.
Standard: Sekvence radioterapie a chemoterapie dle zvyklostí jednotlivých center, zpravidla aplikace RT po ukončení adjuvantní CHT. Interval by ovšem neměl být delší než 6 měsíců od stanovení diagnózy. Pokud není indikována adjuvantní CHT, radioterapie by měla být zahájena, jak bylo uvedeno výše, do 8 týdnů od operace.
Budoucnost: optimalizace sekvence RT a CHT dle jednotlivých prognostických faktorů pro lokální recidivu či vzdálenou diseminaci onemocnění u konkrétní pacientky – „šití léčby na míru“ (tailoring).

j) Jaké jsou nežádoucí účinky radioterapie a jak je můžeme snížit?
Nepravidelný konický tvar prsní žlázy společně s tvarem hrudního koše a s blízkostí řady radiosenzitivních struktur - plic, srdce - je předpokladem pro značně složitou proceduru plánování RT. Dnes již by mělo být zcela standardní plánovací CT vyšetření a trojrozměrné (3D) plánování. Poměrně značným problémem je zajištění vhodné a reprodukovatelné polohy pacientky. Existuje celá řada pomůcek včetně polohovacího klínu, držáku horní končetiny, termoplastové fixace hrudníku apod (obr.5). Žádná z nich ovšem nezajistí zcela shodnou a přesnou polohu pacientky během celé ozařovací série.
Nejlepší dávkové distribuce v cílovém objemu je dosaženo při použití dvou tečných polí s energií brzdného záření 6 MV. Modifikátory svazků pomáhají zlepšit homogenitu dávky. Největší dávková heterogenita je pozorována u objemných prsů (více než 500 cm3).
Standard: Ozáření na lineárním urychlovači, použití dynamických klínů, 3D plánování, použití vykrývacích bloků, fixačních pomůcek.
Budoucnost: použití IMRT (intenzitně modulovaného svazku záření) ?

k) Jaká je role radioterapie v pooperační léčbě duktálního a lobulárního karcinomu in situ?
Donedávna byl duktální karcinom in situ (DCIS) indikací pro mastektomii. Hlavními důvody byla až 30% incidence multicentrického onemocnění a 25-50% vznik lokální recidivy po konzervativním chirurgickém výkonu, z nichž asi v polovině případů se jednalo o invazivní karcinom. Teprve v poslední době se v léčbě DCIS prosadily i parciální výkony, nicméně neexistuje randomizovaná studie srovnávající oba postupy.
Roli radioterapie v léčbě duktálního karcinomu in situ (DCIS) se snažila objasnit EORTC studie 10853, ve které byly srovnávány pacientky s konzervativním chirurgickým výkonem bez radioterapie a s radioterapií. Radioterapie redukovala signifikantně riziko vzniku lokální recidivy. Míra lokálních recidiv byla přesto vysoká, proto byly analyzovány prediktivní faktory. Patřil k nim zejména mladý věk do 40 let, pozitivní okraje resekátu a samotná lokální excise.
Další randomizovaná prospektivní studie National Surgical Adjuvant Brest and Bowel Project (NSABP) B-17 zjistila podobné výsledky. Kumulativní incidence lokální recidivy byla v rameni s RT snížena z 26% na 12%. Byl i signifikantně snížen výskyt invazivního karcinomu i recidivy karcinomu in situ. Další otázkou je, zda je možné identifikovat podskupinu pacientek s tak nízkým rizikem vzniku recidivy, že by nebylo nutné pooperační ozáření prsu. Retrospektivní analýza 333 žen odhalila jako nejvýznamnější faktor pro lokální recidivu u DCIS šířku okrajů excise. Pacientky, kde volný okraj byl širší než 10 milimetrů měly extrémně nízké riziko recidivy (4% s mediánem sledování 8 let). Nutné je ovšem poznamenat, že se jednalo o studii nekontrolovanou a retrospektivní. Ve studii NSABP B-17 se nepodařilo takovouto podskupinu definovat.
V současné době probíhá studie RTOG fáze III, která srovnává pouze observaci (+/- podání tamoxifenu) s ozářením prsu (+/- podání tamoxifenu) u pacientek s DCIS nízkého nebo středního gradingu.
Standard:indikace adjuvantní RT u DCIS
Budoucnost: vytipování podskupiny pacientek s nízkým rizikem lokální recidivy, u kterých by adjuvantní RT nebyla přínosem

Jiná situace je u lobulárního karcinomu in situ (LCIS). U LCIS se udává vysoká pravděpodobnost multicentricity (48-80%) a bilaterality (18-67%). Většina žen po provedení biopsie není indikována k další léčbě. Výjimku mohou tvořit ženy s pozitivní rodinnou anamnézou a ženy psychicky labilnější. Zde je možné zvažovat profylaktickou oboustrannou mastektomii. V současné době neexistují validní podklady pro indikaci pooperační radioterapie.
Standard: není indikována adjuvantní radioterapie

Ad l) Jak postupovat u starších žen s nízkým rizikem vzniku lokální recidivy?
Více než 30% žen s karcinomem prsu je starších 70 let a více než 20% z nich umírá na interkurentní onemocnění.
Je proto otázkou, zda u těchto žen s časným stadiem karcinomu prsu volit parciální výkon s pooperační radioterapií. Studie z M. D. Anderson Cancer Centra považuje konzervativní chirurgický výkon s následnou radioterapií za standardní péči i u žen této věkové kategorie a prokázala její význam na lokální kontrolu onemocnění a disease free survival. U starších žen můžeme použít místo normofrakcionačního režimu adjuvantní radioterapie (jedna frakce denně, 5 frakcí za týden) režim hypofrakcionační (jedenkrát nebo dvakrát týdně ozáření vyšší dávkou). Rostom použil dávku 6,5 Gy na celý prs 1x týdně, celkem 6 frakcí. Fibróza se objevila u 22% žen. Baillet srovnával standardní radioterapii s hypofrakcionačním režimem (23 Gy ve 4 frakcích za 17 dní). Nebyly zaznamenány rozdíly v účinnosti a procentu komplikací.
U vybrané skupiny žen s nízkým rizikem relapsu onemocnění (T<2cm, ER/PR+, N-, M0) by mohla být přínosná pouze léčba tamoxifenem bez pooperační radioterapie. První předběžné výsledky randomizované studie byly publikovány na 43. ASTRO meetingu v roce 2001. V rameni s tamoxifenem a RT bylo méně lokálních recidiv, nicméně vliv na celkové přežití a bezpříznakový interval ještě nebyl hodnocen. EORTC také připravuje randomizovanou studii, která se bude této problematice věnovat a která navazuje na předchozí práce (př. Milánský trial, NSABP B 21).
Standard: indikace adjuvantní RT i u starších žen bez vážných interkurencí, zvažovat režimy hypofrakcionační.
Budoucnost: u vybrané skupiny žen podání pouze tamoxifenu?

Závěr:
Jistě by se našlo více kontroverzních otázek a témat u radioterapie časných stádií karcinomu prsu. Na některé z nich nám odpoví právě probíhající studie, některé vzniknou na podkladě výsledků právě probíhajících studií.

Obr.1 Technika ozáření lůžka nádoru s použitím plastikových trubiček a HDR afterloadingu



Obr. 2 RTG ozařovač pro intraoperační radioterapii



Obr. 3 Technika asymetrických clon při ozařování prsu a svodné lymfatické oblasti



Obr.4 Doozáření lůžka nádoru event. retrosternálních uzlin elektronovým svazkem



Obr.5 Poloha pacientky při ozařování prsu

Datum přednesení příspěvku: 16. 1. 2004