Léčba metastatického melanomu: úloha cílené terapie a nových imunologických postupů

Úvod

Metastatický melanom je jedním z nejzhoubnějších solidních nádorů. Ročně jím v USA onemocní přes 8.000 pacientů a pětileté přežití je méně než 5%. Přes veškeré úsilí je medián přežití pacientů po dobu posledních dvaceti let nezměněný a dosahuje 8-9 měsíců. EDA schválilo chemoterapii DTIC v roce 1973 na základě nekontrolovaných zkoušek druhého stupně a 10-15% pravděpodobnosti částečné odpovědi nádoru. Ani u těchto pacientů však není odpověď delší než 4-6 měsíců a celková doba přežití je jen málo změněna. Vysoké dávky interleukinu-2 vedou ke kompletní remisi melanomu u 5-8% léčených pacientů a tato remise je permanentní u 60% z nich (tedy celkově u 3-5% z celkového množství léčených). Je třeba si však uvědomit, že pouze 20-30% všech nemocných s metastatickým melanomem je schopno tuto léčbu podstoupit. V průběhu posledních dvaceti let se uskutečnilo několik studií kombinujících několik chemoterapií nebo chemoterapie a immunoterapie, avšak bez pozitivního výsledku.

Výsledky proteomických studií melanomu prokázaly různorodost podtypu tohoto onemocnění korelující jak se stupněm poškození kůže UV zářením, tak i s lokalizací primárního melanomu. Melanomy spojené se značným slunečním poškozením kůže mají defekty zejména v supresorovém genu PTEN a cdk. Nádory spojené s mnohočetnými névy pak ve zvýšené aktivitě signální dráhy MAPK/MEK/RAF způsobené v 60% mutací genu pro b-raf. Tento defekt vede k buněčné proliferaci, redukci apoptózy a koreluje s vyšší incidencí a rychlejší progresí běžných druhů solidních nádorů včetně kolorektálního karcinomu (10%), většiny anaplastických a papilárních nádorů štítné žlázy a podskupiny více diferencovaných serózních nádorů ovarií. Melanomy začínající na končetinách a sliznicích jsou naopak spojené s defekty v onkogenu c-kit.

Výsledky

Sorafenib, orální inhibitor b-raf, VEGFR a PDGF vedl k prodloužení přežití bez progrese v kombinaci s DTIC v klinické zkoušce 2. fáze. Na základě těchto pozitivních výsledků byla započata zkouška 3. fáze této kombinace. První část této zkoušky byla dokončena v dubnu 2008 a výsledky jsou očekávány v průběhu roku 2009. V současné době dva další orálně podávané blokátory b-raf (RAF 265 a PLX 4032) prokazují aktivitu u pacientů s metastatickým melanomem v probíhajících klinických zkouškách.

Elesclomol (STA-4783) je první látkou zvyšující oxidativní stres v nádorových buňkách. V kombinaci s paclitaxelem vedl k zdvojnásobení doby do progrese onemocnění ve zkoušce 2. fáze. Tyto výsledky vedly k provedení randomizované zkoušky 3. fáze, dokončené v lednu 2009. První výsledky očekáváme v průběhu roku 2009.

Modulace imunitní odpovědi je důležitá pro nejméně 10-15% pacientů s melanomem, kteří dosáhnou alespoň částečné odpovědi při léčení vysokými dávkami interleukinu-2. Ipilimumab a tremelimumab, dvě monoklonální protilátky proti receptoru CTLA4, nacházejícímu se na T lymfocytech, jsou v současné době ve zkouškách 3. fáze. I když tremelimumab nezvýšil počet pacientů s částečnou odpovědí ve srovnání s DTIC, tyto odpovědi se zdají být dlouhodobější, v souladu s výsledky pozorovanými u interleukinu-2.

Enzym indoleamine 2,3 dioxygenáza (IDO) způsobuje degradaci tryptofanu a tím snižuje imunitní odpověď organismu proti nádorům. 1-methyl-D-tryptofan (1-MT), je specifickým blokátorem tohoto enzymu a působí aktivačně na antigen-prezentující buňky. Probíhající zkoušky 1. fáze testují využití 1-MT jak samostatně, tak i v kombinaci s chemoterapií.

Závěr

Využití poznatků o molekulární různorodosti melanomu je nadějným způsobem, jak skutečně vylepšit léčbu tohoto zhoubného onemocnění. V budoucnu je třeba brát tuto různorodost v úvahu již ve stádiu plánování klinických zkoušek, zaměřených na využití jak cílených terapií, tak i imunoterapie. Cílem pak zůstává změna klinické praxe léčby nemocných melanomem tak, aby došlo k významnému vylepšení jejich přežití při zachování kvality života a přijatelných ekonomických nákladů na léčbu.