Možnosti systémové léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Základem léčby hepatocelulárního karcinomu je odstranění nádoru chirurgicky, zničení nádorového ložiska ablačními nebo embolizačními metodami, pro některé pacienty je vhodná regionální chemoterapie cestou a. hepatica. Pro jasně definovanou skupinu pacientů s hepatocelulárním karcinomem je nejlepším kurativním řešením transplantace jater.

Pro velkou část pacientů s HCC ale tyto možnosti terapie nejsou vhodné. Patří sem jednak pacienti s extrahepatální diseminací nádoru, jednak pacienti s nízkou jaterní funkcí nebo různými limitujícími komorbiditami. Pacienti v horším celkovém klinickém stavu (KI < 70%) nebo s těžší alterací jaterní funkce mají největší prospěch ze symptomatické terapie.

Nemocní s extrahepatální diseminací HCC, nižší jaterní funkcí nebo z jinými kontraindikacemi lokálních metod léčby jsou adepty paliativní systémové terapie. Možnosti systémové chemoterapie u HCC jsou velmi omezené. HCC patří mezi chemorezistentní nádory. Podkladem je overexprese genu mnohočetné lékové rezistence (MDR) a mutace genu p53, které jsou časté u pokročilého HCC. Jaterní cirhóza s průvodní jaterní dysfunkcí také limituje podání chemoterapie. V této indikaci byla testována v mnoha studiích účinnost řady cytostatik. Relativně nejlepší výsledky byly dokumentovány při podání doxorubicinu. Léčebné odpovědi je ale dosaženo jen mezi 10-20% a nezvýšila ji ani aplikace liposomálního doxorubicinu. Léčebná odpověď na 5-fluorouracil se také pohybuje kolem 10%. Ani novější cytostatika jako je irinotekan nebo gemcitabin nejsou v léčbě u tohoto nádoru v monoterapii účinná. U žádného cytostatika v monoterapii nebo v kombinaci nebyl prokázán jednoznačný pozitivní vliv na délku přežití. Kombinace cytostatik pouze zvyšují toxicitu léčby. Ve studii II. fáze byl velmi nadějný kombinovaný režim PIAF kombinující cisplatinu, interferon alfa, adriamycin a 5-fluorouracil. V randomizované studii III. fáze s ramenem PIAF proti doxorubicinu v monoterapii nebylo ale dosaženo mezi rameny statisticky signifikantního rozdílu v délce přežití nebo v odpovědi na léčbu. Kombinovaný režim byl podle předpokladů výrazně toxičtější.

Možnost ovlivnění HCC hormonální léčbou nebyla potvrzena v randomizovaných studiích. Naděje byly původně vkládány do tamoxifenu a některých antiandrogenů. Účinnost analog somatostatinu v této indikaci také nebyla prokázána.

Řadu let nebylo v léčbě metastatického HCC dosaženo žádného výrazného pokroku, který by zřetelně ovlivnil neutěšenou prognózu pacientů s metastatickým HCC.S novými poznatky o karcinogeneze HCC a se výzkum soustředí na využití cílené biologické léčby také u této diagnózy.

Průlomem v léčbě pokročilého HCC se stal sorafenib (Nexavar). Sorafenib je multikinázový inhibitor. Brání nádorovému růstu jednak působením v nádorové buňce, kde vyvolává apoptózu, jednak má antiangiogenní efekt a narušuje tak vaskularizaci nádoru. Tato molekula ovlivňuje RAF kinázy, PDGFR-B, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, FLT-3 a RET.

V buňkách HCC je porušená signální dráha RAF/MEK/ERK, která ovlivňuje proliferaci nádorové buňky a její přežití. Sorafenib tuto dráhu ovlivňuje právě na úrovni RAF kinasy. Antiangiogenní efekt je kromě jiného dán blokádou VEGFR a PDGFR a význam má opět také inhibice RAF kinázy. Nadějný byl již výsledek I. fáze klinického zkoušení, kde byla zaznamenána 1 částečná odpověď na léčbu HCC sorafenibem. Protinádorová aktivita u pokročilého HCC a dobrá tolerance léčby byla prokázána také ve II. fázi klinického zkoušení. Definitivní potvrzení předpokládáné účinnosti sorafenibu přinesla klinická studie SHARP. Jedná se o dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii III. fáze. Byli do ní zařazeni nepředléčení pacienti s pokročilým HCC, PS 0-2, Child-Pugh A.

Sorafenib signifikantně prodloužil celkovou dobu přežití (OS) proti ramenu s placebem (medián OS 10,7 měsíce vs 7,9 měsí¬ce, HR 0,69, p=0,00058), došlo k prodloužení doby do progrese (TTP) (medián TTP 5,5 měsíce vs 2,8 měsíce, HR 0,58, p=0,000007). Léčba byla u většiny pacientů dobře tolerována a průvodní toxicita byla dobře zvladatelná. Sorafenib se tak stal prvním lékem, který v systémovém podání pozitivně ovlivnil celkovou dobu přežití u pacientů s HCC. V říjnu 2007 byla agenturou EMEA rozšířena současná indikace přípravku Nexavar (karcinom ledviny) také na léčbu HCC.

V současné době probíhají v indikaci HCC klinické studie s řadou dalších molekul biologické léčby.Příkladem je bevacizumab, erlotinib, gefitinib, cetuximab, lapatinib, sunitinib, nadějný je také thalidomid. Většinou jde o II. fáze klinického zkoušení Preparáty biologické léčby jsou testovány jednak v monoterapii, jednak v kombinaci s různými cytostatiky(např.sorafenib/doxorubicin,bevacizumab/kapecitabin, gemcitabin/oxaliplatina/cetuximab, celecoxib/erlotinib).

Naděje vkládané do jednotlivých preparátů a kombinací bude nutné prověřit ve studiích III. fáze. V současné době je pro pacienty s pokročilým HCC velkou nadějí sorafenib. Lze očekávat, že se v blízké době dostane do klinické praxe také v ČR.

Literatura

1. www.clinicaltrials.gov
2. J. Llovet, S. Ricci, V. Mazzaferro, P. Hilgard, J. Raoul, S. Zeuzem, M. Poulin-Costello, M. Moscovici, D. Voliotis, J. Bruix: Sorafenib improves survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial)
3. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007