NK-T u zhoubných onemocnění: dvě strany téže mince

NK-T buňky představují subpopulaci T-lymfocytů, která nese řadu znaků NK-buněk, a jsou tedy součástí jak adaptivní tak vrozené imunitní obrany. Kombinací charakteristik jak NK-buněk tak T-lymfocytů vzniká unikátní povaha NK-T buněk: stejně jako NK-buňky jsou schopny cytolytické reakce granzym/perforinovým mechanizmem nebo prostřednictvím death ligandů a neproliferují klonální expanzí. Na rozdíl od NK-buněk však nejsou primárně stimulovány systémem aktivačních a inhibičních receptorů, ale interakcí svého specifického TcR s glykolipidovými antigeny prezentovanými v kontextu CD1d, molekuly podobné HLA třídy I (MHC type I-like), a stejně jako T-lymfocyty mají paměťový fenotyp. Dvojakost charakteru NK-T buněk se odráží také v produkci cytokinů; NK-T buňky mají schopnost po aktivaci produkovat značné množství cytokinů, a to jak prozánětlivých T_H1 – jako jsou interferon γ a TNF – stimulujících cytotoxickou reakci, tak supresivních T_H2 cytokinů – jako jsou IL-4, IL-10 a IL-13. Různorodé spektrum cytokinů produkovaných NK-T buňkami ukazuje na jejich výrazný imunoregulační potenciál, z něhož ovšem není snadné vyvodit jednoznačný efekt. Úloha NK-T buněk je kontroverzní i v rámci protinádorové imunity, přestože role imunitního stavu – především jeho nespecifické složky – při kontrole nádorového růstu a diseminace je klíčová. In vitro jsou stimulované NK-T buňky schopny cytotoxické aktivity směrem k buňkám různých nádorových linií, podobně jako NKbuňky (Gritzapis et al. 2002). Nicméně, z experimentů na myších modelech vyplývá imunosupresivní úloha NK-T buněk při indukci tolerance vlastního, kdy jsou schopny tlumit rozvoj autoimunopatologické reakce (Seaman 2000), a také při potlačení protinádorové imunity (Terabe et al. 2000; Moodycliffe et al. 2000). Klinická data týkající se NK-T buněk u onkologických pacientů zatím chybí.
NK-T buňky se nacházejí v různých tělních tekutinách a ve většině orgánů; v periferní krvi je možné je detekovat většinou jako CD3+CD56+ lymfocyty. Na základě flow cytometrické analýzy lymfocytárních subpopulací bylo stanoveno relativní a absolutní zastoupení NK-T buněk v periferní krvi a tato data byla retrospektivně vyhodnocena vzhledem k stavu pacienta. Ti byli zařazeni do jedné ze čtyř skupin: (i) neonkologičtí pacienti, pacienti (ii) s nově diagnostikovaným tumorem, (iii) s diseminovaným onemocněním a (iv) s onkologickým onemocněním v remisi. Přestože většina pacientů ve skupině (iii) se vzdálenými metastázami byla imunokompromitovaná v důsledku probíhající chemo a/nebo radioterapie, byl absolutní počet NK-T buněk u tohoto souboru nejvyšší v porovnání se zbylými skupinami, přičemž významně vyšší (P<0,01) než u pacientů s remisí (iv) a neonkologických (i). U pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním jsme zjistili také signifikantně (P<0,01) vyšší zastoupení těchto lymfocytů oproti skupinám (i) a (iv). Dynamiku relativního i absolutního počtu NK-T buněk v průběhu léčby jsme zaznamenali i na některých kazuistikách. V některých případech došlo ke graduálnímu poklesu zastoupení těchto buněk v populaci lymfocytů při zahájení chemo a/nebo radioterapie; stejně tak jsme pozorovali výrazný nárůst NK-T buněk při progresi maligního onemocnění.
Naše interpretace prezentované pilotní studie: NK-T buňky mohou reagovat na nárůst nádorové masy a to jednak díky antigen-specifickému mechanizmu jako T-lymfocyty a také nespecificky přirozeně jako NK-buňky. Otázkou však zůstává, zda má toto působení přínos pro pacienta, kdy NK-T buňky působí cytotoxicky směrem k maligním buňkám, nebo zda z působení NKT buněk benefituje zhoubný nádor, kdy převažuje supresivní složka v podobě produkce IL-13 a dochází k protektivnímu účinku tělu vlastních buněk. Nabízí se tedy prospektivní pozorování zastoupení NK-T buněk u onkologických pacientů vzhledem ke stavu onemocnění v kombinaci se sledováním souvisejících parametrů jako jsou produkce IL-13 a poměr T_H1 a T_H2 T-lymfocytární buněčné odpovědi.

Literatura:

1. Gritzapis AD, Dimitroulopoulos D, Paraskevas E, Baxevanis CN, Papamichail M. Large-scale expansion of CD3(+)CD56(+) lymphocytes capable of lysing autologous tumor cells with cytokine-rich supernatants. Cancer Immunol Immunother. 2002 51:440-8.
   
2. Seaman WE. Natural killer cells and natural killer T cells.Arthritis Rheum. 2000 43:1204-17.
   
3. Terabe M, Matsui S, Noben-Trauth N, Chen H, Watson C, Donaldson DD, Carbone DP, Paul WE, Berzofsky JA. NKT cellmediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4R-STAT6 pathway.Nat Immunol. 2000 1:515-20.
   
4. Moodycliffe AM, Nghiem D, Clydesdale G, Ullrich SE. Immune suppression and skin cancer development: regulation by NKT cells. Nat Immunol. 2000 1:521-5.