Novšie prístupy k diagnostike a liečbe karcinómu prostaty vo svetle poznatkov molekulárnej biológie

ÚVOD

Pokles incidencie karcinomu pl'úc, žalúdka, čapíka maternice vo vyspělých krajinách spósobený poklesom prevalencie fajčiarov v populácii bude vyvážený vzostupom výskytu karcinomu prsníka, obličiek, prostaty a ne-hodgkinských lymfómov.

Metastatická choroba dobré odpovedá na depriváciu androgénov ústupom kostnej bolesti, regresiou „mákkých" metastáz, a poklesom hladiny PSA. Žial', v priebehu 18 až 24 mesiacov androgénna blokáda zlyháva a ochorenie progreduje.

EPIDEMIOLÓGIA, SKRÍNING, PREVENCIA, MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA A GENETIKA KARCINOMU PROSTATY

Karcinom (KP) prostaty je druhým najčastejším nádorovým ochorením u mužov. Vysoká je miera incidencie, napriek tomu je dopad na mieru mortality a stratené človekoroky života nižší.

The Prostate Cancer Prevention Trial fázy III sledoval 18 882 mužov starších než 55 rokov s normálnym digitálnym rektálnym vyšetřením a prostata specifickým antigénom <3 ng/ml randomizovaných na skupinu s finasteridom (typ II 5-inhibitor reduktázy) vs placebo počas 7-ich rokov. Primárný endpoint bola prevalencia KP. Štúdia bola uzatvorená o 15 mesiacov skór lebo sa dosiahol endpoint. Išlo redukciu rizika KP o přibližné 25% - absolutna redukcia o 2,4% (finasteridová skupina 6,3% vs placebo skupina 8,7%). Avšak vo finasteridovej skupině bolo Gleasonovo skóre vzniknutých karcinómov u pacientov vyššie než v placebo skupině. Ukázalo sa, že finasterid móže chránit' před vznikom low- a medium-grade karcinómami za cenu zvýšenej incidencie high-grade karcinómov.

Pri analýze vysokej incidencie, detektabilite predklnických lézií, dostupnom a bezpečnom skríningovom teste (PSA) KP je potřebné respektovat' tzv. natural history of prostate cancer; tá je dlhá - obnáša až 35 rokov.

Pri KP sú popísané viaceré genetické defekty; ide o polymorfizmy (AR CAG opakovanie, SRD5A2), hypermetyláciu GSTP1, deléciu 8p, PTEN mutáciu a deléciu cmyc a androgen receptorovu amplifikáciu. Niektoré z nich sa vyskytnu už pri včasnej chorobě, iné sa manifestujú až pri pokročilom ochorení.

Hormonálně refraktérny karcinom prostaty (HRKP) je tiež zapříčiněný genetickými změnami (genetické abnormality androgénneho receptora-AR, mutácie, amplifikácie). Ukázalo sa, že zvýšená expresia variantu III epidermálneho rastového faktora (EGFRvIII), aktivácia kinázy mitogén-aktivovaného proteinu (MAP) a fosfatidylinozitol 3-kinázy znamenajú pre chorých s HRKP kratšie prežívanie.

DIAGNOSTIKA A MONITOROVANIE LIEČBY KARCINOMU PROSTATY

Je zřejmé, že magneticko-rezonančné zobrazenie (MRI) viedlo k zlepšeniu lokalizácie, lokálneho stagingu, detekcii postihnutia lymfatických uzlin a hematogénnej diseminácie KP. V súčasnosti je např.možné pomocou kvantitatvnej dynamic contrast-enhanced (DCE) MRI odlišit' KP so zdravej periférnej zóny a centrálnej žl'azy. Naviac, 2-dimesional MR spectroscopic imaging (MRSI) s použitím farmakokinetických modelových parametrov, K(trans), k(ep) a relativných hladin prostatických metabolitov (citrát, cholín, a kreatín) určit' miesto biopsie, vymedziť presne ožarovacie pole, detekovat' lokálnu recidívu a lymfogénne metastázy.

Pomocou nanočastíc Ferumoxtranu - 10 možno scintigraficky taktiež detekovat' uzlinové MTS; ide o dóležité informácie pre chirurga i rádioterapeuta.

PSA sa používá v skríningu, v diagnostike a monitorovaní liečby KP. V případe detekcie uzla pri digitálnom rektálnom vyšetření (DRE) hladiny PSA v rozmedzí 4-10 ng/ml má KP 41% chorých, kým u pacientov s hodnotami > 10 ng/ml má KP až 69% chorých. Avšak hodnoty < 4 ng/ml znamenajú přítomnost' KP len u 2,8-30%. Hodnoty < 10 ng/ml obvykle znamenajú lokalizovaný karcinom, kým hodnoty nad 20 ng/ml poukazujú na přítomnost' metastatickej choroby.

Kumulativně riziko detekcie KP pomocou PSA vysetrenia po 7-ich rokoch je 0% za předpokladu hladiny PSA < 0,5 ng/ml, stupa však až na 20% ak bola hladina PSA > 20 ng/ml. Pri hladinách 1,1- 1,5 ng/ml sa odporúča reskríning každé 3 roky, pri hodnotách > 1,5 ng/ml je vhodné sledovanie v ročných intervaloch. Základnou nevýhodou PSA je, že ide o marker tkanivovo-špecifický, nie karcinom specifický; zvýšený teda bývá i pri u benígnych ochoreniach prostaty - má teda, zvlášť v oblasti abnormálnych hodnot nízku špecificitu, čo vedie k zbytočným biopsiam.

V intervale < 10 ng/ml je falošná negativita u 20% a falošná pozitivita u 70% chorých. Stanovovanie PSA denzity a velocity neznamená váčší přínos (operátor dependencia vs intraindividuálna biologická variabilita). Užitočný však móže byť vztah medzi vomým a celkovým PSA v rozmedzí 4-10 ng/ml; poukazuje na přítomnost high-grade KP.

Hodnotenie nádorovej odpovede podl'a kritérií RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) je potřebné obzvlášť pri kostných MTS prehodnotiť (doposial' nemeratemé lézie); positron emission tomography (PET)/, PET-CT a MRI umožňujú váčšinou osteoplastické MTS merať.

LIEČBA LOKALIZOVANÉHO KARCINOMU PROSTATY

Existuje vóbec lokalizovaný KP? Nie je lokoregionálna liečba KP v čase detekcie ochorenia len debulkingom primárného tumoru pri existencii mikroskopickej choroby?

Autopticke štúdie u mužov, ktorí zomreli náhle pri nehodách, v dosledku násilia s nálezom latentneho KP mnohokrát nedokázali disemináciu ochorenia, predovšetkým v podobě kostných MTS. Lokalizovaná choroba sa zistila u 8% mužov vo veku 20-29 rokov, vo veku 70-79 rokov to však bolo už 83%. To znamená, že lokalizovaná choroba existuje. Otvorená je však otázka adjuvantnej liečby u chorých kde sa predpokladajú mikrometastázy. Vynára sa otázka „to treat or not to treat"? Je preto dóležité nepřecenit ani nepodceniť diagnózu (not to over - or under diagnose) u mužov s KP. Váčšina nádorov diagnostikovaných pri skríningu sa chová indolentne a je otázne či majú byť bezprostředné liečené.

Pokial' ide o chirurgickú liečbu, ukazuje sa benefit chirurgickej liečby v porovnaní s „watchful waiting". Nepříjemná je však morbidita chirurgickej exerézy (inkontinencia moča, sexuálna dysfunkcia). Novšie však „nerve-sparing technique" umožňuje zachovat močovú kontinenciu u 80-95% a sexuálnu funkciu u 60-70% pacientov.

Laparoskopické operácie T1 a T2 KP sa vyvíjajú od roku 1998; medzi komplikácie patří postoperačné krvácanie a retencia moča přibližné u 10% chorých. Erekcia sa zachová u 47-64% chorých.

Od roku 2000 sa rozvíjajú roboticky asistované prostatektómie. Výhodou je lepšia koordinácia „hand-eye", 3 D stereoskopické videnie, zvýšená přesnost.

Z metod lokoregionálnej liečby sa uplatňujú „high intensity focused ultrasound" (HIFU) a kryoterapia. HIFU využívá fokusovaný ultrazvuk tepelné deštruujúci tkanivo prostaty. Používá sa liečbe T1-T2 KP s Gleasonovým skóre <7, hladinou PSA<10 ng/ml, s menej než 4 pozitívnymi „core" biopsiami, s volumom prostaty menej než 41 ml, bez rektálnej patologie a váčších kalcifikácií. Výhodou metody je možnost použitia po zlyhaní radioterapie. Medzi komplikácie sa počítajú transuretrálna obštrukcia, perineálna bolest, inkontinencia a rektouretrálna fistula. Metoda je časovo náročná (1,5-4 hod.) a postup nemožno monitorovat v čase. Pri kryoablácii sa tkanivo zmrazí pod -40°C na minimum 3 minuty, čo vedie k buňkovému poškodeniu cestou elektrolytovej nerovnováhy, tvorby extracelulárnych kryštálov a bunkovej dehydratácie. Behom topenia sa zasa tvoria intracelulárne krystaly spósobujúce mechanickú disrupciu buňkových membrán a poškodenie reperfúzie. Metoda sa uplatňuje pri objeme prostaty menej než 40 ml.

Z metod radioterapie (RT) sa uplatňuje externá RT i brachyrádioterapia (dočasná/trvalá implantácia zrn I 125; Pd 103; Ir 193) vykonávaná transperineálne pod kontrolou rektálnej endosonografie a rádioterapeutického plánovacieho systému. Brachyrádioterapia je indikovaná u pacientov s nízkým rizikom. Ukazuje sa, že radikálna prostatektomia, externá RT a brachyrádioterapia dávajú u chorých s nízkým rizikom porovnatelné výsledky. Preto je potřebné prísne rozoznávať skupiny pacientov podl'a rizikovosti nádorového ochorenia:

• 
  
• Low-risk pacienti (T1-T2a, PSA<10 ng/ml, Gleason skóre <7 s 5-ročným biochemickým relapse-free survivalom - bRFS 70-90%).
• 
  
• Intermediate risk pacienti (T2b-T3a, PSA 10-20 ng/ml, Gleason skóre 7 s 5-ročným bRFS 50-70%)
• 
  
• High-risk pacienti (T3b, PSA>20, Gleason skóre>7, 5-ročný bRFS pod 50%).

ÚSKALIA HORMONÁLNEJ LIEČBY KARCINOMU PROSTATY

Úloha kompletnei androqénnei blokádv (antiandroqénov + LHRH aqonisti) je pri lokálně pokročilom i metastatickom KP spochvbnená: kombinácia neposkytuje zisk v přežívaní chorých. U pacientov kde sa vyvinul HRKP pridanie antiandroqénov/wsadenie antiandroqénov. použitie inhibítorov aromatázv. steroidov. alebo estroqénov indukuje PSA odpověď přibližné u 10-20% chorých. V konečnom dosledku u všetkých chorých dóide k zlvhaniu odpovede na hormonálnu manipuláciu. U týchto pacientov má zmvsel za účelom kontroly hormonálne-senzitívnej časti nádoru pokračovat'v aplikácii LHRH.

Hormonálna kastrácia vedie k závažným nežadúcim účinkom (impotencia, pokles libida, návaly tepla, osteoporóza, slabost', qvnekomastia, hnačky, trombembolická choroba).

Závažná ie otázka timinqu hormonálnej liečby (bezprostředný vs odložený start terapie). Rozsiahla randomizovaná štúdia the Medical Research Council ukázala 3-4 mesačný benefit v přežívaní pri bezprostrednom starte endokrinnei liečby v porovnaní s odloženou terapiou. U chorých s nemetastatickým KP sa benefit v přežívaní zaznamenal u 7% pacienov. Nejestvuiú však žiadne dókazv ohl'adom efektivnosti neoadiuvantnej endokrinnej liečby. U pacientov s metastatickou chorobou by sa málo začat' s liečbou okamžite.

Chemoterapia hormonálně nezávislého karcinomu prostaty

Súčasná hormonálna liečba interferujúca s androgen receptorovou osou je liečbou paliatívnou, pretože je len otázkou času, kedy ochorenie přestane na endokrinnú manipuláciu od povedať.

KI'účovú úlohu vo vývoji hormonálne/androgén nezávislého karcinomu prostaty (HRKP) majú androgenové receptory. lch funkcia móže byť ovplyvnená amplifikáciou/mutáciou, dereguláciou rastových faktorov/cytokínov (insuline-like growth factor IGF-I, IL-6) a změnami koaktivátorov; obidve bývajú pri HRKP overexprimované. lnou cestou vývoja hormónorezistencie je obchádzka receptorov.

Tá má totiž vztah k neuroendokrinnej diferenciácii buniek karcinomu prostaty. Neuroendokrinné buňky přítom¬né u 40-100% chorých s HRKP pomaly proliferujú, čo im umožňuje prežívanie napriek liečbe. Secernujú neuropeptidy (sérotonín, bombesin) urýchlujúce proliferáciu okolitých nádorových buniek a progresiu nádoru. Ukazuje sa, že celkové zníženie hladiny testosteronu nie je schopné plné blokovat' androgén-receptorovú os. Funguje tu však obdoba SERMs, teda SARMs (specific androgen receptor modulators) interferujúcich s androgen-receptorovou osou na roznych urovniach. Kritickou cestou obchadzania androgenových receptorov je deregulácia apoptotických génov; ide o tumor supresorový PTEN gén a antiapoptotický gén Bcl-2.

Právě docetaxel indukuje apoptózu inhibíciou Bcl-2. Donedávna bola zlatým štandardom chemoterapie HRKP kombinácia mitoxantronu a nízkých p.o. dávok prednizonu; táto kombinácia napriek ústupu kostných bolestí nikdy neviedla k signifikantnému predlženiu prežívania. Po zlyhaní mitoxantronu je resonse rate pri docetaxele 44-85%. Ukázalo sa však, že mitoxantron móže indukovat' odpověď u 6-15% pacientov po zlyhaní docetaxelu.

Výsledky dvoch nezávislých výskumných tímov ukázali, že na taxáne-založená chemoterapia vedie kpredlženiu prežívania chorých s HRKP. Išlo o štúdiu TAX 327, v ktorej bolo 1006 chorých náhodné zaradených do ramena docetaxel 75 mg/m2 q 3 týždne/docetaxel 30 mg/m2 1-krát týždenne počas 5-ich týždňov, resp mitoxantron 12 mg/m2 q 3 týždne. Všetci choří dostávali 2-krát denně 5 mg prednizonu. Liečba trvala 30 týždňov. Docetaxel a 3 týždne predlžil prežívanie pacientov o 24% v porovnaní s mitoxantronovým ramenom. Medián prežívania v ramene docetaxel a 3 týždne bol 18,9 mesiacov, v ramene q 1 týždeň 17,4 mesiacov a v mitoxantronovom ramene 16,5 mesiacov. Ústup bolesti bol najvýraznejší v ramene docetaxel a 3 týždne (35%), potom v ramene docetaxel a 1 týždeň (31%) a napokon v mitoxantronovom ramene 22%.

Další triál, SWOG 9916 porovnával docetaxel a estramustín s mitoxantronom a prednizonom u 674 chorých. V ramene docetaxel a a estramustin bolo 338 pacientov (docetaxel 60 mg/m2 + estramustin 280 mg 3-krát denně počas 5-ich dní).

Ostávajúcich 336 chorých dostávalo mitoxantron v dávke 12 mg/m2 a 3 týždne + prednizon; dlhšie prežívanie sa zaznamenalo opáť v skupině dostávajúcej docetaxel a estramustin (17,5 mesiacov vs 15,6 mesiacov). Medián času k progresii bol 6,3 mesiacov vs 3.2 mesiacov. Pokles PSA o viac než 50% sa zaznamenal u chorých v skupině s taxánom a u pacientov s mitoxantronom. Neutropénia, horúčka, nevolnosť a zvracanie G3, G4 boli však častejšie v skupině s docetaxelom. V taxánovom ramene bola lepšia i kvalita života pacientov.

Ostávajú však niektoré otvorené otázky. Nie je jasné, kedy má byť chemoterapia startovaná; pilotné štúdie totiž nedokázali rozdiel medzi symptomatickými a asymptomatickými pacientami. Nie je tiež zřejmé ako dlho sa má chemoterapia podávat'. V póvodných pilotných štúdiach choří dostávali 12 cyklov docetaxelu, avšak štúdie fázy II ukazujú, že intermitentné dávkovacie schémy móžu viesť k podobným výsledkom.

Z novších chemoterapeutických agens vykazujú významnú protinádorovú účinnost' u docetaxel necitlivých nádorov in vitro aj in vivo epothilóny připravené semisynteticky z bakteriálnych kultur Myxobacterium spp.; účinkujú na mikrotubuly - podporujú polymerizáciu tubulínu a bránia jeho depolymerizácii. Problémom je ich neurotoxicita a neutropénia. Neuropatie si však nevyžadujú premedikáciu glukokortikoidami. SWOG štúdia hodnotila analog Epothilone B (Ixabepilon), pričom zaznamenala PSA odpověď u 34% chorých. Ďalšie štúdie s/bez estramustínu tiež dokumentovali významnú efektivnost' u AIPC. Študuje sa jeho ev. úloha ako liečba vol'by v II. linii. Výhodou je p.o. aplikácia.

Dalším novým, opáť perorálnym cytostatikom, je satraplatin účinkujúci aj v cisplatina-rezistentných líniach l'udských nádorov. EORTC Genitourinary Tract Group Trial ukázal viac než 50% pokles hladiny PSA u 8,7% chorých Mečených prednizonom, kým na Satraplatin odpovedalo 33% chorých; dlhší bol i progression-free survival.

Perpektívnou sa ukazuje kombinácia docetaxelu s novšími molekulárne-targetovanými agens. Predliečenie HRKP antisense oligonukleotidmi zvyšuje mieru odpovede na docetaxel.

Potentným inhibítorom Bcl-2 expresie je Oblimersen, ktorý v predklinických štúdiach potencoval účinnost' chemoterapie, hormónoterapie i radioterapie. Štúdia fázy II (EORTC Genitourinary Tract Group) porovnává docetaxel a docetaxel + Oblimersen.

Užitočná móže byť kombinácia docetaxel + thalidomid, disponujúci antiangiogénnymi, antiproliferatívnymi a proapoptotickými vlastnosťami. Štúdia fázy II porovnávajúca docetaxel a docetaxel + thalidomid ukázala vel'mi priaznivu PSA odpověď. V skupině docetaxel + thalidomid po 18-ich mesiacoch bolo celkové prežívanie 68,2%, kým v skupině sólo docetaxel len 42,9%.

HRKP je často spojený s bolestivými osteoplastickými kostnými metastázami. V ich liečbe sa popři radioterapii uplatňujú novšie generácie bisfosfonátov, osobitne kyselina zoledronová; ich podávanie vedie k úl'ave bolesti, zabraňujú strate minerálnej denzity, spomal'ujú rast kostných metastáz a redukujú výskyt kostných příhod (patologické fraktury).

Progresiu kostných metastáz podporuje endotelín fungujúci prostredníctvom endothelín-A receptoru. Selektívnym endotelín-A receptor antagonistom (SERATM) je Atrasentan. Přeběhli dva rozsiahle randomizované placebo-kontrolované triály u pacientov s metastatickým HRKP; primárným end-pointom bol čas do progresie (TTP). Ich metanalýza ukázala, že 10 mg Atrasentanu znižuje riziko progresie ochorenia a zlepšuje kvalitu života.

Využívá sa tiež antiangiogénny účinok bevacizumabu. Karcinom prostaty exprimuje viaceré diferenciačné associované antigény, čo dává předpoklad vývoja orgán specifických targetovaných vakcín. Jednou z nich je APC8105 (Provenge); využívá prostatickú kyslú fosfatázu (PAP), ktorá je silné (v 90%) exprimovana v tkanive karcinómov prostaty. APC8105 je imunoterapeutický buňkový produkt pozostávajúci z autológnych mononukleárov obohatených frakciou dendritických buniek pulsed s PAP-GM-CSF construct. Bolo randomizovaných 127 chorých s asymptomatickým metastatickým prostatě acid phosphatase (PAP) pozitívnym karcinomom prostaty (APC8015 =82 chorých, placebo kontrola =45 pacientov - každé 2 týždne, celkovo 3-krát). Primárným end-pointom bol TTP, sekundárným end-pointom bolo celkové prežívanie (OS ). Po 3 rokoch žilo v Provenge skupině 34% chorých, kým v placebo skupině len 11%. Výsledky sa musia overiť v štúdii fázy III.

PODPORNÁ STAROSTLIVOST PRI KARCINOME PROSTATY

Vážným problémom sú kostné metastázy (najčastejšie osteoblastické), ktoré sa pri KP vyvinul u 60-70% chorých; medián prežívania je v tomto případe 36 mesiacov. Kostné metastázy sú sprevádzané komplikáciami v podobě fraktur, kompresií miechy, hyperkalciémie a algického syndromu. K úl'ave bolestí prispieva externá RT, aplikácia rádiofarmák kumulujúcich sa v skelete (Sr89/Sm1 53) a bisfosfonáty (zásadné kyselina zoledronová, ktorá jediná je z bisfosfonátov pri KP účinná). Chorých sužujú ďalšie komplikácie spočívajúce v tzv. cancer anémii, koagulačných poruchách, hyperglykémii, osteomalácii a obštrukcii rekta. Preto sa rešpektujú po diskusii s chorým jeho preferencie na spósob informovaného rozhodnutia (informed decision) v snahe o najlepšiu kvalitu života.

ZÁVERY

Napriek vysokej miere incidencie, je dopad KP na mortalitu a stratené roky života nízký. Očakáva sa, vzhl'adom k stárnutiu populácie, rast incidencie tohto ochorenia.

V primárnej prevencii sa uplatňuje finasterid.

Doposial' nejestvuje dókaz, že skríning ovplyvňuje mortalitu na KP.

Sú známe viaceré genetické defekty často spojené s hormonálnou rezistenciou a horšou prognózou.

Zobrazovanie pomocou magnetickej rezistencie a pozitron emisná tomografia (PET), ev. PET/CT spresňujú staging.

Pri PSA v intervale menej než 10 ng/ml, je falošná negativita 20% a falošná pozitivita 70%. PSA je preto potřebné interpretovat' obozretne.

PSA je prognostický a nie prediktívny biomarker.

40% chorých liečených s kuratívnym zámerom má mikrometastázy.

Štúdia u mužov, ktorí zahynuli násilnou smrťou sa vo veku 20-29 rokov našiel pri sekcii lokalizovaný karcinom v 8%; u mužov vo veku 70-79 rokov sa našiel lokalizovaný karcinom u 83% chorých.

Benefit radikálnej prostatektómie vs watchful waiting u mužov mladších než 65 rokov bol nasledovný: 26% redukcia celkovém mortality; 44% redukcia s KP združenej mortality; 40% redukci rizika metastáz; 67% redukcia lokálnej progresie.

Pri lokalizovanom karcinome dává chirurgická liečba a RT podobné výsledky; odlišné sú nežiadúce účinky.

U pacientov s tumorom pT3, alebo choří s pozitívnymi chirurgickými okrajmi je indikovaná adjuvantná RT.

U pacientov s metastatickou chorobou bezprostředná hormonálna liečba znamená 3-4 mesačný benefit v přežívaní, avšak za cenu toxicity.

U pacientov s hormonálně rezistentným KP docetaxel q 3 týždne je bezpečný a dobré tolerovaný; zlepšuje prežívanie z 16,5 mesiacov na 18,9 mesiacov a redukuje riziko smrti o 24%.

Kyselina zoledronová znižuje výskyt kostných komplikácií při osseálnych metastázach.

Poznanie molekulárnych mechanizmov progresie KP dovolilo identifikovat' viaceré potenciálně terapeuticky účinné molekulárně targetované látky; vytvořil sa tak základ pre ich zaradenie do novších liečebných kombinácií. Viaceré z nich zvyšujú liečebnú efektivnost' už ověřeného docetaxelu.

Je preto extrémně dóležité, aby sieť urológov, klinických a radiačných onkológov úzko spolupracovala. Spoluprácou nikto pacienta nestráca, chorý však profituje.

Literatura:

1. Brown TR: Nonsteroidal selective androgen receptors modulators (SARMS): designér androgens with flexible structures provide clinical promise. Endocrinology, 2004;145(12):541 7-5419
   
2. Collette L: Prostate-Specific Antigen (PSA) as a Surrogate End Point for Survival in Prostate Cancer Clinical Trials. European Urology, 2008; 53(1): 6-9
   
3. Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, et al: Randomised phase II trial of docetaxel plus thalidomide inandrogen-independent prostate cancer. J Clin Oncol, 2004; 22(13): 2532-2539
   
4. Debes JD, Tindall DJ: Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004; 351 (15):34^5
   
5. de Wit R: Shifting paradigms in prostate cancer; docetaxel plus low-dose prednison - finally an effective chemotherapy. Europ. J. Cancer, 2005; 41: 502-507
   
6. Elsevier BV, European Urology, 53,1, 2008
   
7. Gleave ME, Zellweger T, Chi Ket al: Targeting anti-apoptotic genes upregulated by androgen by androgen withdrawal using antisense oligonucleotides to enhance androgen- and chemo-sensitivity in prostate cancer. Invest New Drugs Therapy, 2002; 20(2): 145-158
   
8. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, Zattoni F: EAU Guidelines on Prostate Cancer. European Urology, 2008; 53(1): 68-80
   
9. Chen C, Welsbie D, Tran C et al Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat. Med, 2004; 10(1): 33-39
   
10. Immunotherapy (APC8015) for androgen independent prostate cancer (AIPC): Finál survival data from a phase 3 randomised placebo-controlled trial. Presented at: ASCO Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19, 2005
    
11. Janetschek G: Radioisotope-Guided Lymph Node Dissection for Prostate Cancer: Potential and Limitations. European Urology, 2008; 53(1): 16-20
    
12. Jones JS: Prostate Cancer: Are We Over-Diagnosing-or Under-Thinking? European Urology, 2008; 53(1): 10-12
    
13. Jurga, L. a kol.: Klinická onkológia a rádioterapia. Slovák Academie Press, Bratislava, 2000; 1030 s.
    
14. Jurga L, Malý M.: Liečba hormonálně nezávislého karcinomu prostaty. Klinická onkologie, 2006; 19(5): 277-278
    
15. Katolická J., Rovný A., Filipenský P. Docetaxel - nová možnost terapie hormonálně rezistentního karcinomu prostaty. Klin. Onkol., 2005; 18(3):89-91
    
16. Kelly WK, Galsky MD, Small EJ, et al. Multinstitutional trial of the Epothilone B analogue BMS-247550 (Ixabepilone) with or without estramustine phosphate in patients with progressive castrate-metastatic prostate cancer: Updated results. ProcAnnual Meet Am Soc Clin Oncol, 2004; 23:383 (Abstract)
    
17. Klein EA., Kattan M., Stephenson A., Vickers A.: How Many Lymphadenectomies Does It Také to Cure One Patients? European Urology, 2008; 53(1): 13-15
    
18. McConell J., Denis L, Akaza H., Khoury S., Schalken J.: Prostate cancer. Health Publications, 2006; Paris, 368 pgs.
    
19. Metaanalysis of clinical trials of atrasentan 10 mg in metastatic hormone-refractory prostate cancer. Presented at ASCO Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19, 2005
    
20. Nelson GW, DeMarzo AM, Isaacs WB Mechanisms of disease: Prostate cancer. N Engl J Med, 2004; 349(4): 366-381
    
21. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004; 351 (15): 1513-1 520
    
22. Saad F., Gleason DM., Murray R., et al. Long-term efficacy of zoledronic acid For prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer. J Nati Cancer Inst, 2004; 96(11):879-882
    
23. Soloway MS: Thromboembolism Prophylaxis and Total Prostatectomy: Is Pharmacologic Therapy Required? European Urology, 2008; 53(1):21-23
    
24. Sternberg CN., Whelan P., Hetherington J. et al. Phase III trial of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer . Oncology, 2005; 68(2-9)
    
25. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al Docetaxel plus prednisone o mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004; 351(15): 1 502-1512
    
26. Tannock IF, Osoba D, Stochler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone resistatnt prostate cancer: A Canadian randomised trial with palliative end-points. J Clin Oncol, 1996;14(6):1 756-1 764