Postavení radioterapie v léčbě zhoubných nádorů plic

ÚVOD

Radioterapie v léčbě bronchogenních karcinomů představuje jednu ze základních metod léčby tohoto onemocnění. Bohužel v naší republice je počet pacientů s bronchogenních malignitou a léčených ozařováním nižší než je zvyklé v jiných zemích vyspělé Evropy. Ve svém sdělení především využívám některých publikovaných dat a názorů předních odborníků z České republiky – viz. citace i s uvedením pracoviště. Druhá polovina textu je věnována již MZ schválenému textu z Národních radiologických standardů pro radioterapii, které vyjdou (vyšly) v r.2009 ve Věstníku. V závěru je uveden možný vývoj využití radioterapie v České republice.

EPIDEMIOLOGIE, HISTOLOGICKÉ ZASTOUPENÍ A KLINICKÁ STÁDIA V ČR

Mé zhodnocení úlohy radioterapie v léčbě zhoubných nádorů plic musím zahájit až frázovitým sdělením platícím několik desetiletí, že bronchogenní karcinom zůstává závažným medicínským i společenským problémem nejen v České republice, ale i v celosvětovém měřítku. V incidenci karcinomu plic u mužů zaujímá Česká republika nelichotivé 9. místo a u žen 25. místo ve světě. Od poloviny 90.let počty nemocných mužů sice poklesly, ale u žen naopak, podle dostupných údajů ÚZIS z r.2005, jejich nárůst trvá. Plicní karcinom byl v r.2005 nejčastěji smrtícím nádorem u mužů před kolorektálním karcinomem a karcinomem prostaty. U žen byl čtvrtou příčinou úmrtí na malignity za karcinomem prsu, gynekologickými nádory a kolorektálním karcinomem. Mortalita na karcinom plic u mužů za posledních 25 let klesla o 15%, ale u žen dochází k trvalému vzestupu. (1,2)

Histologické typy plicního karcinomu se v České republice mění jen málo. Lze pozorovat mírný pokles spinocelulárního karcinomu (28%) a současné zvýšení zastoupení adenokarcinomu (30%). Poměr malobuněčného karcinomu je zhruba 20 let stejný, kolem 22-24%. Zbytek tvoří především nediferencovaný-velkobuněčný karcinom (18%) a jiné malignity. Během posledních 22 let se výrazně snížil počet včasně diagnostikovaných pacientů ve st. I a II (v r.1983: 39%; v r. 2005: 20%) a zvýšil počet pacientů ve stadiu IV (v r.1983: 31%; v r. 2005: 52%). Tento „obrácený" poměr bude nejspíše výsledkem zlepšení možností diagnostiky v posledních létech (CT, MR, PET) a dostupností těchto moderních vyšetřovacích metod. Asi u 27% pacientů s plicním karcinomem bylo stanoveno stadium III. (1)

VÝSLEDKY LÉČBY A PŘEHLED APLIKOVANÝCH LÉČEBNÝCH METOD V ČR

Výsledky léčby jsou i přes nesporný pokrok stále neuspokojivé a většina nemocných na tuto chorobu zemře. V letech 1996 až 2000 přežilo pět let pouze 7,1% nemocných mužů a 9,7% nemocných žen s tímto nádorem. Pokud se srovnají starší údaje s výše uvedenými, je zřejmé, že se situace přes veškerou dosavadní snahu nelepší. Dále z přehledu ÚZIS vyplývá, že v r.2005 bylo operováno pro plicní karcinom 11,4% mužů a 13,2% žen. Radioterapie byla aplikována u 23,9% mužů a 21,1% žen, chemoterapie u 35,3% mužů a 32,3% žen a neléčeno bylo celkem 41,1%, resp. 44,8%. (1)

TÝMOVÁ SPOLUPRÁCE

Podle prof. Peška je nutná před stanovením léčebné strategie týmová konzultace odborníků - hrudní chirurg, radioterapeut, klinický onkolog, pneumolog. Všechna nezbytná vyšetření je třeba provést před jakoukoliv neurgentní onkologickou terapií. Radioterapie je chápána jakožto potencionálně kurativní léčba I a II stadia nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u neoperabilních pacientů, kteří však mají přijatelnou kvalitu života a naději na přežití. Tam, kde léčba začíná indukční chemoterapií, je třeba provést plánovací CT vyšetření před zahájením chemoterapie. (3) Ostravské pracoviště TRN také doporučuje soustředit léčbu do center zabývající se důsledně touto problematikou a týmově řešící každý individuální případ choroby.(4)

Mám-li komentovat výše uvedená doporučení z pohledu radioterapeuta, pak nelze než nesouhlasit především s týmovým přístupem při stanovení léčebné strategie. Ovšem - děje se na ve všech onkologických centrech? Nerozhoduje často o strategii léčby pouze pneumolog?

Provedení plánovacího CT vyšetření před chemoterapií je nereálné a z pohledu možností 3D plánování a dalších možností moderní radioterapie se zdá až zbytečné. Standardní praxí však musí být diagnostické CT vyšetření (event. MR či PET) před zahájením systémové terapie a k zhodnocení jejího efektu, tedy před případnou léčbou radioterapií.

MODEL ROZHODOVÁNÍ O ZAŘAZENÍ RADIOTERAPIE DO LÉČBY KARCINOMU PLIC

Zajímavou práci hodnotící optimální počet pacientů s bronchogenním karcinomem, kteří jsou určeni pro léčbu zářením, publikovali v r.2002 v Lancetu australští autoři. Jejich článek v následném roce vyšel v českém vydání tohoto periodika. Jejich poznatky lze aplikovat i na poměry v České republice. Při průzkumu v Austrálii v r.2001 bylo zjištěno, že 31% pacientů s rakovinou plic nedostalo žádnou účinnou protinádorovou léčbu (operace, radioterapie, chemoterapie), nebylo vyšetřeno ani specialistou, což naznačuje, že rozhodnutí neléčit učinil praktický lékař nebo sám pacient. Dále bylo zjištěno, že v léčbě karcinomu plic je využívána radioterapie nedostatečně a z tohoto důvodu je nutné ve státě zajistit přístrojové vybavení a dostupnost léčby zářením. Autoři vyvinuli matematický model k určení optimálního podílu pacientů s karcinomem plic, kteří by měli na podkladě nejlepších dostupných důkazů absolvovat při svém onemocnění alespoň jednu kůru ozařování. Australští onkologové a epidemiologové zjistili, že na základě matematického modelu v ideálním případě by 76% pacientů s karcinomem plic mělo být v některé fázi onemocnění léčeno radioterapií. Podíl pacientů s malobuněčným a nemalobuněčným karcinomem, u nichž je doporučena radioterapie, je 79% a 75%. Další analýzy ukazují, že největší skupina pacientů z těch, kteří by v ideálním případě měli být léčeni radioterapií, jsou pacienti s nemalobuněčným karcinomem ve stadiu III (34%) a IV (28%). Polovina všech ozařovaných by měla být léčena s radikálním záměrem, 49% paliativně a zbývajících 1% adjuvantně. Obdobná kanadská studie (Tyldesley S., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, s. 973-985) uvádí jiné číslo - radioterapií by mělo být léčeno 61% pacientů s karcinomem plic. Rozdíl nejspíše spočívá v jiném poměru nemalobuněčného karcinomu stádia I a II v Austrálii (33%) a v Severní Americe (22%). Navíc kanadská studie nezahrnula indikaci radioterapie u symptomatických pacientů ve špatném výkonnostním stavu.

V českém komentáři dr. Zemanová na základě údajů ze statistické ročenky z r.1999 uvádí, že radioterapie byla aplikována u 24% pacientů s plicním karcinomem, přitom 47% nebylo léčeno vůbec. Zjištěný výsledek australské studie - optimálně 76% všech nemocných s plicním karcinomem, je v příkrém rozporu se současnou praxí. (Dodatek: V r.2005 je počet ozařovaných stejný, viz v textu výše, tedy 24% mužů a 21% žen s bronchogenním karcinomem, neléčeno je 41%, resp. 45%. (5)

Radioterapie karcinomu plic - výtah z Věstníku MZ (2009) - Národní radiologické standardy – radioterapie (autoři: Jan Stejskal, Petr Čoupek, David Feltl, Pavel Šlampa)(6)

Pracoviště splňuje podmínky Národních radiologických standardů pro radikální radioterapii, brachyradioterapii a paliativní radioterapii.

LÉČEBNÁ STRATEGIE - NEMALOBUNĚČNÉ KARCINOMY PLIC

Základní kurativní metodou léčby nemalobuněčného karcinomu plic je chirurgický resekční výkon u stádií I, II a v některých případech u stádia IIIA (N1). Radioterapie je hlavní léčebnou metodou pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic a v případech, kde není indikováno chirurgické řešení. Jen u nízkého počtu pacientů je ovšem léčbou přísně kurativní; u většiny nemocných je pokusem o kurativní léčbu s cílem dosažení déletrvající stabilizace onemocnění. U nemocných v dobrém celkovém stavu s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic je indikována kombinovaná chemoradioterapie, není-li jedna z metod kontraindikována. Kromě zevní radioterapie je využívána intraluminální aplikace brachyradioterapie, zvláště při tumorózní obstrukci bronchů. Role adjuvantní radioterapie po radikálním chirurgickém zákroku je kontroverzní, její indikace je zvažována po neradikálním výkonu. Rutinní provádění samostatné předoperační radioterapie není časté a většinou v rámci studií. Výjimkou je předoperační radioterapie dávkou 40-50 Gy u Pancoastova tumoru s cílem zmenšení jeho objemu ve snaze dosažení možnosti kompletní chirurgické resekce. V indikovaných případech lze aplikovat dávku do 60Gy, pokud to dovolí tolerance okolních tkání. Paliativní radioterapie se využívá s cílem stabilizace lokálního nálezu, ke zmenšení nádorových ložisek v léčbě syndromu horní duté žíly, v léčbě algického Pancoastova tumoru, při hemoptýze, při známkách diseminace do skeletu, event. mozku apod.

Neoadjuvantní chemoradioterapii lze indikovat u stádia IIIA a u vybraných nádorů stádia IIIB. Chemoradioterapie je indikována i u nižších stadií při nemožnosti operace a u pokročilých, primárně inoperabilních pacientů stádia IIIA a IIIB s relativně dobrou prognózou. Limitujícím faktorem kombinované terapie je zvýšení akutní toxicity (myelosuprese, ezofagitida, případně pneumonitida).

LÉČEBNÉ POSTUPY PODLE KLINICKÉHO STÁDIA

Klinické stádium I, II: chirurgie; radioterapie při kontraindikaci operace; chemoterapie a radioterapie při pooperačním reziduu.

Klinické stádium III A (N2 minimal disease) - operabilní: chirurgický zákrok; pooperační chemoterapie; pooperační radioterapie: při postižení mediastinálních uzlin, při inkompletní resekci, při pozitivních histologických okrajích, při pozitivních hilových uzlinách, pokud nejsou ověřeny negativní mediastinální uzliny.

Klinické stádium III A (N2 minimal disease) - s kontraindikací k operaci „z jiných příčin": neoadjuvantní chemoterapie (obvykle tři série, poté opětovné zhodnocení, včetně bronchoskopie, při dobré odpovědi pokračovat další chemoterapií, celkově 5-6 sérií), pak následuje radioterapie.

Klinické stádium III A (N2 non-minimal disease) - inoperabilní, jsou možné dvě léčebné strategie:

- neoadjuvantní chemoterapie (obyčejně tři cykly systémové chemoterapie, poté opětovné zhodnocení nálezu, včetně bronchoskopie, při dobré odpovědi pokračovat další chemoterapií, 5-6 sérií), v případě operability po neoadjuvanci - chirurgické řešení a zvážení adjuvantní radioterapie; při inoperabilitě: radioterapie; - po neoadjuvantní chemoradioterapii následuje operace, při inoperabilitě chemoterapie.

Klinické stádium IIIB: přísně individuálně neoadjuvantní chemoterapie a odpovědné posouzení operability; radioterapie, event. chemoradioterapie; paliativní chemoterapie.

Klinické stádium IV: individuálně posuzovaná paliativní radioterapie i chemoterapie se záměrem symptomatické úlevy; zvážení rekanalizace hlavních cest dýchacích pomocí laseru, elektrokauterizace a brachyradioterapie (dle povahy nálezu); symptomatická léčba a podpůrná péče.

Samostatná radioterapie: Kurativní radioterapie je prováděna ve shodě se standardem pro radikální radioterapii. Pro radikální radioterapii lokálně pokročilého nemalobuněčného bronchogenního karcinomu je standardně doporučovaná dávka 60-74 Gy nebo až 77,4 Gy frakcionací 2,0-2,15 Gy na frakci, za dodržení podmínky V20<35%. Radiobiologický efekt léčby zvyšuje také akcelerovaná radioterapie, kterou lze využít u menších nádorů s kurativním cílem. Metody stereotaktické radioterapie bronchogenních (nemalobuněčných) karcinomů jsou v zahraničí využívány již řadu let, zejména u periferně lokalizovaných tumorů menší velikosti (při nemožnosti provedení radikálního chirurgického výkonu u časných stadií onemocnění pro komorbidity nebo snížený PS pacienta). Recentní výsledky týkající se stereotaktické radioterapie nemalobuněčného karcinomu plic ve srovnání s konformní standardně frakcionovanou radioterapií jsou příznivé, ale tyto výsledky je nutno hodnotit s jistou opatrností - v publikovaných retrospektivních metaanalýzách se jednalo o srovnání nových studií se stereotaktickou radioterapií s přísným výběrem pacientů a velkým důrazem na kvalitu radioterapie se staršími studiemi s klasickou frakcionací, kde výběr pacientů nebyl tak přísný, a ani technika radioterapie nebyla ve většině případů na takové úrovni jako je dnes. Prospektivní studie přímo porovnávající vysoce konformní frakcionovanou radioterapii bronchogenních karcinomů se stereotaktickou radioterapií tohoto onemocnění zatím chybí.

Konkomitantní chemoradioterapie: Léčba samostatnou radikální radioterapií, případně po aplikaci předchozí úvodní chemoterapie, lze u pacientů v celkově dobrém stavu nahradit konkomitantní chemoradioterapií. Celkové dávky záření při konkomitantní chemoradioterapii jsou obdobné jako u samostatné radioterapie - dávku je možno navýšit až do 74 Gy standardní frakcionací 5x2,0 Gy/týden, opět ale za přísného šetření zdravé plicní tkáně. Jedná se o velmi náročný způsob léčby spojený s očekávanou toxicitou léčby (ezofagitida, hematologická toxicita, pneumonitida).

Paliativní radioterapie: Paliativní ozáření mediastina nebo tumoru se provádí u pacientů ve špatném celkovém stavu (nízký PS, výrazné interkurence). K paliativnímu hemostatickému ozáření se přistupuje vždy po zahájení hemostyptické medikace.

Plánování radioterapie: Ozařovací plán se připravuje v trojrozměrném plánovacím systému na podkladě obrazu z počítačové tomografie (viz standard pro radikální radioterapii). Lokalizace a simulace je provedena na RT simulátoru, součástí je zhotovení simulačních snímků.

ZDROJ ZÁŘENÍ:

ZDROJEM PRO ZEVNÍ RADIOTERAPII JE LINEÁRNÍ URYCHLOVAČ A V PŘÍPADĚ BRACHYTERAPIE HDR ZDROJ ZÁŘENÍ. V PŘÍPADĚ ZEVNÍ RADIOTERAPIE JE VHODNÉ POUŽÍVAT BRZDNÉ ZÁŘENÍ X O ENERGII 6-1Q MV. VYŠŠÍ ENERGIE NENÍ VHODNÁ, NEBOŤ DOCHÁZÍ KE ZVÝŠENÍ DÁVKY VE ZDRA VÉ PLÍCI A HROZÍ NEBEZPEČÍ PODDÁVKOVÁNÍ NÁDORU NA ROZHRANNÍTUMORU A ZDRAVÉ PLICNÍ TKÁNĚ. VYŠŠÍ ENERGIE (1S MV) LZE POUŽÍT POUZE U VELKÉHO TUMORU V MEDIASTINU.

SYNDROM HORNÍ DUTÉ ŽÍLY

Prvním léčebným krokem u těchto pacientů je aplikace antiedematózní léčby. Je-li pacient v kritickém stavu a nejsou-li kontraindikace chemoterapie, pokračuje se dále aplikací systémové chemoterapie. U nemalobuněčného karcinomu je zpravidla hlavní léčebnou metodou paliativní radioterapie; v léčbě tohoto akutního stavu u malobuněčného karcinomu je indikována systémová chemoterapie. Zvláštní postavení má radioterapie v léčbě syndromu horní duté žíly u pacientů, u nichž nelze podat chemoterapii. V těchto případech je nutné zahájení radioterapie v nejbližším možném termínu. Cílový objem je mediastinum a radioterapie se aplikuje akcelerovanou formou.

LÉČEBNÁ STRATEGIE - MALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC

Vzhledem k biologické povaze nádoru s výrazným metastatickým potenciálem je k léčbě malobuněčného karcinomu plic nutno přistupovat jako k systémovému onemocnění. Chirurgický zákrok je volen v daleko menší míře než u nemalobuněčného karcinomu.

Metodou volby léčby u limitovaného stadia je konkomitantní chemoradioterapie (kombinace s cisplatinou a etoposidem), nejlépe hyperfrakcionovaně. U malobuněčného karcinomu se za minimální dávku záření považuje aplikace 50-60 Gy. V případě minimálního rezidua může být tato dávka doplněna dalším zvýšením (boost) při zmenšení cílovém objemu do celkové dávky 60-66 Gy. Podmínky a provedení radioterapie odpovídají stan¬dardu pro radikální radioterapii.

Radioterapie u extenzivního stádia je využívána jako paliativní metoda. Samostatně je aplikována s paliativním cílem zmenšení nádorového ložiska, korekce syndromu horní duté žíly či ozáření metastáz do mozku a skeletu.

Profylaktické ozáření mozkovny (PCI) snižuje incidenci mozkových metastáz, zlepšuje bezpříznakové období i přežívání. Provedení PCI je doporučováno u pacientů v kompletní remisi po ukončené chemoterapii.

Základní systémová léčba je doporučena standardy České onkologické společnosti (ČOS ČLS JEP: Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění).

FRAKCIONACE A DÁVKY ZÁŘENÍ:

Standardní frakcionace: 5x1,8 - 2,0 Gy/týden; celková dávka: 50 - 60 Gy.

Hyperfrakcionace: 2x/den 1,2 - 1,5 Gy, 5x/týden, biologicky ekvivalentní dávka plánovaná pro standardní frakcionaci (individuální přístup).

Preventivní ozáření mozkovny: standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden; celková dávka 28-30 Gy.

PRIMÁRNÍ PLICNÍ SARKOMY

Patří mezi vzácná onemocnění plic (asi 1%) více postihující mladší pacienty. Mezi nejčastěji vyskytující patří hemangiopericytom, fibrosarkom, angiosarkom, Kaposiho sarkom, liposarkom, leiomyosarkom aj. Primární léčbou je chirurgický zákrok, chemoterapie či radioterapie je málo efektní. Určitá radiosenzitivita se přisuzuje hemangiopericytomu a v léčbě Kaposiho sarkomu je efektní chemoterapie. Léčebný problém přestavuje také karcinoid, v jehož léčbě se radioterapie uplatňuje spíše jen s paliativním záměrem.(1)

BIOLOGICKÁ LÉČBA A RADIOTERAPIE

Současná aplikace biologické léčby a radioterapie nepatří mezi standardní metody léčby bronchogenního karcinomu. Bohužel ani tato léčba nepřinesla zatím zásadní zvrat v léčbě tohoto onemocnění. Z dostupných dat klinických studií fáze II u nemocných po selhání chemoterapie bylo prokázáno, že gefitinib (Iressa) vede k objektivní léčebné odpovědi, ale v klinických studií fáze III nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v přežití ve srovnání s placebem. Statistický rozdíl byl však pozorován v případě použití erlotinibu (Tarceva).(8)

Velká pozornost výzkumu je zaměřena i na vývoj vakcín. Příkladem může být BLP 25, liposomální vakcína (Stimuvax, MerckSerono), která je zaměřena na antigen MUC1. V randomizované studii fáze II, jejíž výsledky byly zveřejněny na letošním kongresu ASCO, byla průměrná doba přežití u pacientů s vakcínou 30,6 měsíce proti 13,3 měsíce v kontrolní skupině.

ZÁVĚR

Budoucnost radioterapie u pacientů s bronchogenními karcinomy spočívá v další eskalaci dávky na nádorové ložisko se současným šetřením kritických okolních orgánů. Z hlediska vývoje možností radioterapie lze v blízké budoucnosti v naší republice očekávat zavedení cílené stereotaktické radioterapie lokalizovaných forem plicních karcinomů. Tato technika ozařování je nemyslitelná bez zavedení „řízeného dýchání" během vlastní radioterapie (breath-gating) upraveným lineárním urychlovačem pro extrakraniální stereotaktickou radioterapii. Nebo využití robotického systému CyberKnife. Metodou stereotaktické radioterapie se aplikuje v 5-8 frakcích biologicky ekvivalentní dávka 100-120 Gy. Velký pokrok při ozařování v oblasti hrudníku přinesla obrazem řízená radioterapie IGRT, která umožňuje kontrolu zaměření cílového objemu s okamžitou korekcí polohy pacienta před každou frakcí záření. Tato metoda si zasluhuje většího rozšíření. Určitě bude výhledově v České republice zavedena tzv. Arc terapie, což představuje vysoce konformní radioterapii s modulovaným svazkem dodaná v jednom kyvu ramene urychlovače. Výhodou proti obdobné technice IMRT je vyšší rychlost ozáření a zároveň nižší radiační zátěž pacienta a nižší opotřebování urychlovače. V kombinované léčbě lze také očekávat zavedení nových postupů v konkomitantní chemoradioterapii ve smyslu nových preparátů či alterované frakcionace a cíleného ozařování.

Rozhodně však léčba bronchogenních karcinomů bude záviset na mezioborové spolupráci a je nutné doporučit aktivní účast radiačních a klinických onkologů v pneumoonkocentrech.

LITERATURA:

1. Prof. MUDr. Marel Miloslav, CSc., I. Klinika TRN I. LF UK a VFN Praha. Epidemiologie a výsledky diagnostiky plicního karcinomu v České republice. Medical Tribune, 23.3.2009
   
2. Prof. MUDr. Zatloukal Petr, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK, FN Na Bulovce a IPVZ Praha. Karcinom plic. Medicína pro praxi, 5, 2008, 1, s. 23-27
   
3. Prof. MUDr. Pešek Miloš, CSc., Klinika TRN FN Plzeň. Současné možnosti diagnostiky a léčby karcinomu plic. Farmakoterapie, 2008, 2, s. 221-231
   
4. MUDr. Roubec Jaromír, PhD., Klinika TRN FNsP Ostrava-Poruba. Komentář k současnému stavu a perspektivám léčby bronchogenního karcinomu. Interní medicína pro praxi. 2004, 6, s.331-332
   
5. Delaney, G., Barton, M., Jacob, S., Jalaludin, B. Model rozhodování o zařazení radioterapie do léčby karcinomu plic. Lancet Oncology - české vydání, 2, 2003, 2, s.141-151
   
6. Věstník Ministerstva zdravotnictví - Národní radiologické standardy - radioterapie. V tisku.
   
7. Jakubcová, T., Jakubec,P. Primární plicní sarkomy. Klinická onkologie, 22, 2009, 4, s.139-153
   
8. Prof. MUDr. Skřičková Jana,CSc., MUDr. Babičková Lenka, Ph.D. Klinika tuberkulózních a respiračních nemocí LF MU, FN Brno. Současné možnosti léčby karcinomu plic. Postgraduální medicína, 8.6.2009