Přehled radioterapie mozkových nádorů

v programu pod názvem: Obecně ozáření + chemoradioterapie

Léčebná strategie

Chirurgická léčba je základním léčebným přístupem u mozkových nádorů. Radikalita a úspěšnost výkonu je rozhodujícím prognostickým faktorem. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky. Histologické ověření nádoru, i při neradikálním výkonu, je pro další léčbu rozhodující. Při zjevné inoperabilitě je nutné zvážit provedení verifikační stereotaktické biopsie.
Radioterapie má v léčbě nádorů CNS stále nezastupitelnou roli. Zvláště po nekompletně provedených exstirpacích významně zlepšuje léčebné výsledky u astrocytomů a gliomů. Ozáření celé mozkovny je nutným zákrokem u lymfomů lokalizovaných v mozkovně. Jen ve výjimečných případech lze onkologickou terapii (radioterapii, event. chemoterapii) indikovat u neověřených tumorů, např. při neúnosném riziku provedení bioptické punkce v oblasti mozkového kmene.
Adjuvantní chemoterapie může zlepšit výsledky léčby u astrocytomů s vyšším stupněm malignity („high grade“), ependymomů a PNET tumorů. Určité zlepšení léčebných výsledků ukazují studie s použitím vysokodávkované chemoterapie s transplantací kostní dřeně (u PNET a germinomů) a aplikace nových preparátů s vyšší možností průniku přes hematoencefalickou membránu, např. fotemustin, temozolomid. Léčba imunopreparáty se v léčbě mozkových nádorů zatím pro standardní využití neosvědčila.
Nízká propustnost hematoencefalické membrány však limituje použití cytostatik i při kombinované současně podávané konkomitantní chemoradioterapii. Z preparátů se nejčastější používají deriváty platiny, cyklofosfamid, CCNU, prokarbazin, etoposid, ifosfamid, thiotepa, metotrexát, vinkristin. Určité zlepšení léčebných výsledků ukazují studie s použitím perorálního alkylačního cytostatika druhé generace, temozolomidu, u anaplastických astrocytomů (temozolomid Temodal®, 75 mg/m²/den p.o. po celou dobu ozařování standardní frakcionací u nemocných v dobrém celkovém stavu).
U rozsahem malých nádorů nebo pooperačních reziduí (o průměru 1-3 cm), především vysoce diferencovaných histologických typů, je vhodné konzultovat stereotaktický radioterapeutický zákrok (jednorázový radiochirurgický zákrok nebo frakcionovaná stereotaktická radioterapie).

Astrocytomy, glioblastom
Pooperační radioterapie významně prodlužuje pěti i desetileté přežívání (o 17-33%) po inkompletně provedené exstirpaci „low-grade“ astrocytomů. U pacientů s „low-grade“ astrocytomy je nutno indikaci radioterapie pečlivě zvažovat, neboť u těchto nemocných se předpokládá déletrvající přežívání. Tím případné chronické ireverzibilní změny mozkové tkáně následkem ozáření (porucha kognitivních funkcí) jsou jedním z kriterií při zvažování indikace pooperační radioterapie. Adjuvantní radioterapie u low-grade astrocytomů je indikována především u pacientů s horší prognózou (diagnosticky reziduální tumor, starší věk, symptomatologický nemocný). Také u inoperabilních „low-grade“ astrocytomů je někdy obtížné zvolit správnou dobu (timing) provedení radioterapie z důvodů rizika vzniku chronických změn u normální mozkové tkáně po ozáření. U asymptomatických pacientů lze se zahájením radioterapie vyčkávat. Riziko vzniku pozdních změn mozkové tkáně po ozáření lze snížit frakcionací 5x1,8 Gy/týden. Celkově se doporučuje aplikovat dávka 50,4-54 Gy.
Pooperační radioterapie prokazuje zlepšení léčebných výsledků po exstirpaci maligních gliomů. Bez provedení pooperační radioterapie se udává medián přežívání u anaplastických gliomů 3,5 měsíce, po aplikaci záření 9 měsíců. Aplikace dávky 65 Gy je spojeno až s 18% rizikem vzniku radionekrózy mozkové tkáně, toto riziko je při aplikaci dávek do 57 Gy nízké.

Pilocytický astrocytom G I, fibrilární, protoplazmický, gemistocytární astrocytom G II
Základní metodou léčby je neurochirurgická exstirpace, v případě totální resekce není radioterapie indikována. Léčba zářením je indikována po subtotální resekci a u inoperabilního tumoru.
Radioterapie: Plánovací cílový objem (PTV) je určen lůžkem tumoru (nebo objemem tumoru) podle předoperačního CT nebo MR vyšetření s bezpečnostním lemem 2 cm. Dávka záření v ICRU bodě se doporučuje 50-54 Gy standardní frakcionací 5x1,8-2,0 Gy/týden v případě pooperačního ozařování, u inoperabilních tumorů lze dávku zvýšit cíleným ozářením za maximálního šetření okolní zdravé mozkové tkáně.

Anaplastický astrocytom, glioblastoma multiforme, oligodendrogliom
Tyto primární mozkové nádory jsou vysoce maligní s histopatologickým stupněm diferenciace (grading) G 3-4 („high grade“ gliomy). Metodou volby je chirurgický zákrok. Radioterapie je indikována vždy (i po totální resekci), pokud to celkový stav pacienta dovolí. V případě inoperabilního nádoru je prognóza pacienta nesmírně vážná, jakákoliv radioterapie je pouze paliativního charakteru. Oligodendrogliom se pokládá za relativně chemosenzitivnější než ostatní gliomy, proto je adjuvantně používaná v jeho léčbě používána intenzivnější kombinace chemoterapie PCV.
Radioterapie: Plánovací cílový objem (PTV) zahrnuje u pooperační radioterapie lůžko tumoru podle předoperačního CT nebo MR vyšetření s bezpečnostním lemem 2-4 cm. PTV u inoperabilního tumoru, rezidua je tvořen: PTV 1 objem tumoru (tumor nebo reziduum) s oblastí edému a bezpečnostním lemem 2-4 cm; PTV 2 objem tumoru (rezidua) s lemem 2-3 cm. Ozařování probíhá standardní frakcionací 5x1,8-2,0 Gy/týden, lze však zvolit i akcelerované režimy. Dávka záření v ICRU bodě se doporučuje 56-60 Gy (pooperační PTV), 46-50 Gy (inoperabilní PTV 1),10-20 Gy (inoperabilní PTV 2), celková dávka 60-64 Gy.
Chemoterapie (konkomitantní, adjuvantní): Aplikaci temozolomidu (Temodal(r)) lze zvážit v adjuvantní terapii u pacientů po exstirpaci anaplastického astrocytomu či glioblastomu stejně jako konkomitantní aplikaci s radioterapií u inoperabilního či reziduálního tumoru. Aplikaci lze zvážit u nemocných v dobrém celkovém stavu, Karnofského index (KI) min. 70%, u nichž je zaručena spolupráce a nejsou jiné kontraindikace podání. Adjuvantně se také aplikuje kombinace chemoterapie PCV (lomustin, prokarbazin, vinkristin) nebo karmustin v monoterapii.

Embryonální nádory (primitivní neuroektodermové nádory, PNET)
Tyto nádory jsou typické pro dětský věk. Současná WHO klasifikace rozlišuje pět hlavních morfologických diagnóz: meduloblastom, ependymoblastom, supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, meduloepiteliom a atypický teratoid/rabdoidní nádor. Podrobněji je v textu kapitoly popis dvou nejčastějších nádorů PNET meduloblastomu a ependymomu.

Meduloblastom
Radioterapie je součástí léčebných protokolů, neboť se jedná o radiosenzitivní nádor. Jako dostačující se uvádí pooperačně aplikovaná dávka 54-55 Gy na oblast zadní jámy lební a 30-36 Gy na oblast kraniospinální osy standardní frakcionací. U nízce rizikových PNET nádorů u dětí se dnes dává přednost nižším dávkám záření na oblast kraniospinální osy (24 Gy).
Chemoterapie je součástí léčebných protokolů. Vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně u PNET tumorů patří mezi metody klinických studií, které mají za cíl zlepšení léčebných výsledků u těchto nádorů.

Ependymomy
Pooperační radioterapie zlepšuje léčebné výsledky. Jako minimální se uvádí dávka záření 45 Gy, většinou se doporučuje dávka 50-55 Gy. Při reziduálním nálezu lze dávku záření zvýšit na oblast zbytku nádoru až do výše 60 Gy. Velikost ozařovaného objemu je často kontroverzní otázkou, zvláště při rozhodování o profylaktickém ozáření spinální osy. Vysoce maligní ependymoblastomy jsou léčeny podle protokolů pro PNET s ozářením kraniospinální osy.
Kraniospinální ozáření je indikováno vždy při pozitivní cytologii mozkomíšního moku a při nejasném MR nálezu vyšetření páteřního kanálu. Na oblast míšního kanálu, s kaudální hranicí ozařovaného pole v úrovni těl obratlů S2-3, a objem celé mozkovny se doporučuje aplikovat dávka 30-36 Gy.
Pooperační ozáření se doporučuje i u spinální formy ependymomu. U vysoce maligních forem lokalizovaných v oblasti krční a hrudní páteře se doporučuje profylaktické ozáření celé kraniospinální osy (30 Gy) a doozáření lůžka tumoru v rozsahu dvou obratlů nad a pod hranicemi nádoru (některé práce uvádí lem čtyř obratlů) do celkové dávky 45 Gy. Při umístění ependymomu v oblasti kaudy se doporučuje ozáření míšního kanálu v rozsahu obratlů Th6-S2-4 dávkou 40 Gy, pak doozáření lůžka tumoru na celkovou dávku 50 Gy. Popisované dávky záření u ependymomu jsou pro standardní frakcionaci.
Výsledky chemoterapie u ependymomů nejsou přesvědčivé, nicméně léčebné protokoly standardně chemoterapii doporučují.

Meningeomy
Adjuvantní radioterapie je indikována po exstirpaci nediferencovaných forem a anaplastického meningeomu (G3-4), po subtotální resekci maligní formy tumoru, u recidivujících meningeomů a individuálně se zvažuje po totální exstirpaci rozsáhlých tumorů maligní varianty.
Radioterapie: Plánovací cílový objem (PTV) je určen lůžkem tumoru (nebo objemem tumoru) podle předoperačního CT nebo MR vyšetření s bezpečnostním lemem 2 cm. Standardní frakcionací 5x1,8-2,0 Gy/týden se doporučuje aplikovat dávku záření v ICRU bodě 50-54 Gy, (pooperačně) nebo 56-60 Gy (inoperabilní tumor).

Pinealocytomy, pinealoblastomy
Adjuvantní radioterapie je indikována po subtotální resekci pinealocytomů a po subtotální a totální exstirpaci pinealoblastomu. Rutinní profylaktické ozáření kraniospinální osy(25-35 Gy) je však kontroverzní otázkou. Plně indikované je u pinealoblastomů při pozitivním cytologickém nálezu z vyšetření mozkomíšního moku nebo v případě nejasného nálezu při MR vyšetření míšního kanálu, v jiných případech je zvážení profylaktického ozáření kraniospinální osy individuální. Plánovací cílový objem (PTV), frakcionace, dávka, technika a plánování jsou obdobné jako u meduloblastomu, PNET tumorů.

Germinom
V pineální oblasti (50-60% případů) a supraselárně (v 30-35%) se dále často vyskytují germinální nádory, germinomy. Histologická skladba těchto germinomů se nápadně podobá nádorům varlat. Významnou vlastností některých germinomů je produkce biochemických markerů: alfa-1fetoproteinu a choriogonadotropinu. Monitorování jejich hladin má velký význam v průběhu léčby i při následném dlouhodobém sledování. U germinomů je 10% riziko kraniospinálního šíření nemoci. V případě germinomů CNS je zkoušena v klinických studiích i vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně.
Rutinní profylaktické ozáření kraniospinální osy (25-35 Gy) je také kontroverzní otázkou. Plně indikované je při pozitivním cytologickém nálezu z vyšetření mozkomíšního moku nebo v případě nejasného nálezu při MR vyšetření míšního kanálu. Při supraselární lokalizaci germinomu se popisuje vyšší riziko spinálního šíření nemoci (30-37%) než při umístění nádoru v pineální oblasti (6-10% riziko leptomeningeální diseminace). Indikace adjuvantní radioterapie je obdobná jako u pinealocytomů, při určení cílového objemu je vhodné zvážit ozáření celého komorového systému.

Chorioid plexus tumory
Pooperační ozáření se indikuje v případě parciální exstirpace. Při pozitivním cytologickém nálezu z mozkomíšního moku a vzhledem k povaze tumoru a jeho lokalizaci je indikováno pooperační ozáření kraniospinální osy; při inoperabilitě tumoru lze individuálně indikovat kurativní radioterapii. Frakcionace, dávka, technika jsou obdobné jako u ependymomu.

Kraniopharyngeom
Radioterapie je indikována po parciální resekci tumoru nebo v případě recidivujícího nálezu. Plánovací cílový objem (PTV) je určen objemem tumoru s bezpečnostním lemem 1-2 cm. Dávka záření standardní frakcionací je limitována tolerančními dávkami kritických orgánů (schiasma opticum, prodloužená mícha) v blízkosti tumoru. V ICRU bodě se aplikuje dávka 50-54 Gy, 5x1,8-2,0 Gy/týden.

Nádory hypofýzy
V oblasti hypofýzy se vyskytuje řada nádorů. Dělí se a nazývají se obvykle podle druhu produkujícího hormonu. Nejčastějším je nádor produkující prolaktin, prolaktinom. Základní léčebnou metodou je chirurgické odstranění (transsfenoidální nebo transkraniální hypofyzektomie), dále léčba dopaminovými agonistami. Radioterapie je využívána při jinak inkurabilních makroprolaktinomech.
Dalším je nádor produkující růstový hormon. Léčbou volby je také chirurgické odstranění; farmakologickou léčbou je podávání ergolinových přípravků a somatostatinových analogů. Farmakologická léčba se podává předoperačně nebo u inoperabilních nádorů. Radioterapie je aplikována po subtotálním odstranění nádoru, zvl. při přetrvávajících zvýšených hodnotách růstového faktoru (IGF-I).
U hypofyzárních nádorů produkující gonadotropní hormony je indikováno primárně chirurgické řešení, radioterapie má význam v adjuvanci při přetrvávání zvýšených hladin hormonů. Symptomaticky je podávána farmakologická léčba (dopaminové agonisty, luteinizační hormon, somatostatinové analogy).
Adenomy hypofýzy představují asi 10-15% nádorů mozku. Podle mikrostruktury a imunohistochemických vlastností se dělí do sedmi skupin (laktotropní, somatotropní, kortikotropní, tyreotropní, gonadotropní, nulabuňkové a plurihormonální). Většina hypofyzárních adenomů roste pomalu a má benigní charakter. Můžou infiltrovat paraselární struktury včetně skeletu. U invazivně rostoucích adenomů je indikována radioterapie.
Hypofyzární karcinomy jsou vzácné, jejich incidence se udává 0,13% z hypofyzárních nádorů. Asi 2/3 z nich jsou hormonálně aktivní. Vzácně mohou hematogenně diseminovat. Léčba spočívá v neurochirurgickém zákroku, subtotální výkon je doplněn radioterapií. Perioperačně se podává hydrokortizon, který se podává do pooperačního vyšetření hypofyzární rezervy.
Radioterapie: Léčba zářením v oblasti hypofýzy je limitována blízkostí chiasma opticum. Standardní frakcionací lze aplikovat dávku 45-46 Gy. Dávka 50 Gy a vyšší znamená již vysoké riziko ireverzibilního poškození chiasma. V léčbě nádorů hypofýzy je vhodné zvážit aplikaci stereotaktické radioterapie a radiochirurgie, nebo kombinaci stereotaktické radioterapie a IMRT.

Nádory hlavových nervů
Schwannomy (neurinomy, neurilemomy) se nejčastěji nacházejí intrakraniálně na osmém hlavovém nervu. Základ léčby u neurinomu akustiku je mikrochirurgická exstirpace. Asi ve 20% se nepodaří tumor zcela resekovat, odstranění 90 až 99% tumoru se však považuje za téměř totální. Méně jak 90% je klasifikováno jako subtotální resekce. Riziko lokální recidivy je u této skupiny subtotálně operovaných více jak 30%. Adjuvantní radioterapie (50-55 Gy) může redukovat toto riziko na míru rovnající se riziku při totální resekci (méně než 10%). Jako pozdní nežádoucí účinky radioterapie jsou popisovány neuropatie 5. a 7. hlavového nervu téměř v jedné třetině případů. Radiochirurgie může být alternativou mikrochirurgického zákroku. V porovnání s konvenční radioterapií má výhodu v nižším riziku poškození funkce hlavových nervů a sluchu, srovnatelném nebo převyšujícím výsledky mikrochirurgické resekce.



Radioterapie

Zevní radioterapie
Zdrojem záření je nejčastěji brzdný svazek (4-6 MV) lineárních urychlovačů. V indikovaných případech lze použít i radiokobaltový ozařovač. Protonové ozařování se v ČR neprovádí, ve fázi klinického zkoušení je aplikace neutronové záchytové terapie v léčbě glioblastoma multiforme a intersticiální brachyradioterapie. Výhledově lze očekávat využití i IMRT techniky radioterapie a zvl. v kombinaci se stereotaktickou radioterapií. Nejčastějšími technikami radioterapie mozkových nádorů jsou kombinace 2-4 polí, jejichž tvar je upraven individuálními bloky nebo vícelamelovým kolimátorem (obr. 1, 2). Plánování na RTG simulátoru, CT přístroji (nejlépe za i.v. kontrastní aplikace) a vlastní ozařování se provádí za fixace hlavy umělohmotnou maskou. Moderním způsobem plánování cílového objemu je využití fúze CT/MR obrazů (obr. 3 a-d). Dávky záření a frakcionace jsou uvedeny v léčebné strategii u jednotlivých diagnóz. Frakcionace 5x1,8 Gy/týden proti 5x2,0Gy/týden snižuje riziko pozdních ireverzibilních změn mozkové tkáně zvl. u rozsáhlejších cílových objemů.


Obr. 1: Izodózní plán pooperačního ozáření lůžka tumoru glioblastomu po totální exstirpaci brzdným svazkem lineárního urychlovače 6 MV, a) technika dvou protilehlých laterolaterálních polí, b) technika dvou protilehlých předozadních polí

Obr. 3: Určení plánovacího cílového objemu s využitím fúze obrazů u pětiletého pacienta s inoperabilním pilocytickým astrocytomem: a) pomocí CT vyšetření, b) fúze CT-MR obrazů, c) zobrazení z pohledu svazku záření BEV, d) simulační snímek s obrysy lamel vícelamelového kolimátoru o šířce lamel 5 mm v izocentru (Clinac, Millenium 120 multileaf collimator).
a)

Brachyradioterapie
Jednou z možností cíleného ozáření reziduálních nádorů a recidiv maligních gliomů (např. po předchozím zevním ozářením) v mozku je použití stereotaktické intersticiální brachyradioterapie. Zdroje HDR brachyradioterapie jsou speciálními aplikátory zavedeny přímo do nádoru. Plánování radioterapie je nutné provádět trojrozměrným plánovacím systémem za využití CT a MR snímků. Metodu lze za určitých okolností považovat za alternativní řešení stereotaktické radioterapie. Invazivní výkon je zatížen rizikem především infekce, dále krvácením a rozsevem nádoru do dalších oblastí mozku. Celková aplikovaná dávka 30-50Gy je rozložena do 3-4 dní s 2x denní aplikací. Během aplikace se profylakticky podávají antibiotika a antiepileptika.(obr. 7a, b)

Obr. 7: Intersticiální brachyradioterapie mozku: a) na fixační masce připevněn vodící můstek pro aplikátory template, vyznačen cílový objem; b) isodózní plán (izodózy 100%, 70%, 20%).



Záchytová neutronová terapie

Jednou z léčebných modalit glioblastomu multiforme, která je intenzívně klinicky zkoušena, je neutronová záchytová
terapie (BNCT). Nádorové buň ky vychytávají během infuze borové sloučeniny ve zvýšené koncentraci bór. Maximální hladiny bóru v nádorových buňkách je dosaženo asi po 12 hodinách od infuze bórové sloučeniny (borondodekaborát sodný, BSH). Po ozáření těchto buněk epitermálními neutrony dochází k následující reakci. Bórová částice se rozpadá na 4 He a 7 Li.

10 B + n —7 Li (0,84 MeV) + 4 He (1,47 MeV) + gama(0,48 MeV)

Tyto částice předávají svojí energii na vzdálenost 9 a 5 um, což jsou rozměry buňky a současně se i uvolňuje gama záření. Dochází tak k selektivní a vysoce efektivní destrukci nádorových buněk, které v okamžiku ozáření obsahují bór resp. jeho izotop 10B. Produkty reakce mají totiž vysokou relativní biologickou účinnost (RBÙ) způsobenou vyšším přenosem energie na jednotku délky dráhy (LET). Při ozáření tumoru se tak využívá zejména rozdílné koncentrace bóru v nádorové tkáni a minimálních hodnot ve tkáni zdravé. Tím se dosahuje selektivního ozáření nádoru a okolí s maximálním šetřením zdravých struktur. Nicméně v současnosti tuto metodu radioterapie nelze pokládat za standardní způsob léčby glioblastomu multiforme.

Závěr

Základní metodu léčby mozkových nádorů je neurochirurgický zákrok. Radikalita výkonu je základním prognostickým faktorem. Radioterapie je aplikována u primárních mozkových nádorů především v adjuvantním charakteru a přináší v řadě případů významné prodloužení lokální kontroly onemocnění. Dlouhodobé kurativní výsledky přináší u primárních mozkových lymfomů a germinomů. V léčbě mozkových metastáz se aplikuje paliativní radioterapie.
Při ozařování centrální nervové soustavy je preferován externí způsob radioterapie moderními ozařovacími přístroji zajišťující konformní způsob ozáření (lineární urychlovače s vícelamelovými kolimátory). Brachyterapii a neutronovou záchytovou terapii v současnosti nelze pokládat za standardní způsoby léčby mozkových nádorů.

Základní literatura

1. ADAM, Z., VORLÍČEK J., VANÍČEK J., a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 2. vydání, Praha, Grada, 2004, s. 13-26
2. BRANDES, AA. When to treat ? Perspectives in central nervous system malignancies. Presentation Summaries, Praha, 2005, p. 31-38
3. CHANANA, J. CAPALA, M. CHADA, JA., et al. Boron neutron capture therapy for gliblastoma multiforme: Interin results from the phase I/II dose-escalation studies. Neurosurgery, 44, 1999, p. 1182-1192
4. HONOVÁ, H., ŠAFANDA, M., PETRUŽELKA, L. et al. Neutronová záchytová terapie v léčbě glioblastoma multiforme. První zkušenosti v České republice. Časopis lékařů českých, 143, 2004, 1, s. 44-47
5. KAUŠITZ, J., ALTANER, Č., a kol. Onkológia. 1. vydání, Bratislava, Veda, 2003, s. 507-536
6. PEREZ, CA., BRADY, LW., et al. Principles & Practice of Radiation Oncology. 4rd ed., Philadephia, LippincotWilliams &Wilkins, 2004, p. 791-896
7. RAMPLING, R. Use of radiation therapy for low-grade gliomas. Perspectives in central nervous system malignancies. Presentation Summaries, Praha, 2005, p. 39-46
8. ŠLAMPA, P., a kol., Radiační onkologie v praxi. MOÙ, Brno, 2004, s. 143-156
9. ŠLAMPA, P. Terapie a prognostické faktory ependymomů u dětských pacientů. Čes.-slov. Pediatrie, 53, 1998, 8, s. 502-505
10. SLAMPA, P., BURKON, P., STERBA, J., et al. The technique of craniospinal irradiation in the management of intracranial ependymomas. Journal of BUON, 2002, 7, s. 131-136
11. ZÁMEČNÍK, Ľ., HAJTMANOVÁ, E., ABOUHARB, A., et al. Plánovanie intersticiálnej brachyterapie recidivujících tumorov mozgu. Klinická onkologie, 2005, v tisku