Primární a sekundární prevence nádorů hlavy a krku

Konference: 2005 VIII. setkání Klubu mladých onkologů

Kategorie: Onkologická rizika a prevence

Téma: Konference bez tematických celků

Číslo abstraktu: 14

Autoři: MUDr. Radim Němeček; MUDr. Jiří Vyskočil

Přepis prezentace z Microsoft PowerPoint

Motto:
„Nádor, který nevznikne, neohrozí člověka na zdraví ani na životě.“


Definice:

Prevence ZN = redukce mortality na nádorová onemocnění prostřednictvím snížení jejich incidence
- ovlivněním rizikových faktorů
- úspěšnou léčbou prekanceróz a časných stadií nádor. onemocnění

Klasifikace:

1) Primární - předcházení vzniku nádorů
- omezení či odstranění rizikových faktorů vzniku nádoru

2) Sekundární - záchyt nádorů v časné fázi
- preventivní prohlídky, vyhledávání prekanceróz, screeening

3) Terciární - prevence recidivy tumoru
- dispenzarizace

4) Chemoprevence - farmakologické ovlivnění faktorů podílejících se na vzniku nádoru

Rozdělení do skupin dle rizikových faktorů (RF):

1. nasopharynx – maximum v JV Asii – Čína, Vietnam, dále SZ Afrika, v Evropě nízký výskyt (vyjímkou Francie, Itálie)
- souvislost s infekcí EBV

2. nos a PND – nízká četnost, nedostatek údajů o RF
- specifický karcinogen nebyl nikdy izolován
- expozice prachu tvrdých a exotických dřev, aldehydy, aflatoxin, chrom

3. dutina ústní, oropharynx, hypopharynx, larynx
- typické lokalizace pro expozici RF

1/ Kouření (nikotinismus):

- nejvýznamnější prokázaný RF
- více než 90% tu dutiny ústní u mužů, více než 60% u žen
- AR (podíl kouření na celk. úmrtnosti na HNSC) 50-70%,
- RR 10-12,5
- 300 karcinogenů - TSNA, PAH, fenoly, benzen, nikl, polonium …
- všechny formy tabáku - cigarety, dýmky, doutníky, žvýkací a „šňupací“ tabák, marihuana
- mechanismus účinku - chemická kancerogeneze působením hlavně dehtových produktů z kouře cigaret (zvýšená koncentrace ve slinách - maximum na spodině dut. ústní)

- kuřáci: 3x horší OS, DFS a 3x vyšší úmrtnost na HNSC
- z nekuřáků s HNSC tvoří 74% pasívní kuřáci !

Relativní riziko tu s kauzálním vztahem ke kouření:



2/ Alkohol

mechanismus působení ne zcela jasný:
- role koncentrace nápoje na přímé dráždění sliznice ?
- celkové množství požitého lihu ? (tu laryngu…)
- defekty nutrice - zvýšení vnímavosti ke karcinogenům, IS
- acetaldehyd – nádor. promoter

chemické působení alkoholu – kokancerogen, facilitující působení kancerogenů v cigaret. kouři (zvýšení rizika 5-10x!)

riziko se zvyšuje s počtem vykouřených cigaret a vypitých alkoholických drinků za den

RR (Klozar, Betka et al, Postgrad. Medicína 9/2002):
- nekuřák abstinent 1
- kuřák abstinent 2,9
- nekuřák alkoholik 2,5
- kuřák alkoholik 15 !!!

alkohol + nikotinismus – rozvoj leukoplakií a erytroplakií …

3/ Další rizikové faktory:

Sluneční záření:
- spinoca dolního rtu – jižní Evropa (Itálie, Francie)
- potenciace rizika při současné expozici slun. záření a nikotinismu

Viry:
HPV (resp. typ HPV 16)
- pac. s absencí expozice jiným RF, prognóza příznivější !
- riziko 2,2x vyšší, karcinom oropharyngu
- cesta přenosu – orální sex, nedostatečná hygiena rukou...
- zvýšené riziko: časný první pohlavní styk, počet sex. partnerů, genit. bradavice, koincidence s kouřením a alkoholem
EBV – nedifer. nasopharyng. ca a ca PND

Genet. Faktory:
- příbuzní (I.linie) pac. s HNSC - 3x vyšší riziko rozvoje HNSC
- polymorfismus detox. enzymů (glutathion-S-transferasa…)
- cytogenetické alterace:
- delece chromosomů 3p, 5g, 8p, 9p, 17p – p53, 18q, 21q,
- amplifikace 11g13 - exprese pog cyclin D1 ( 30% HNSC)
- p53 codon 72, p63, p16
- „field cancerization“ – nezávislá transformace epit. buněk na několika místech v okolí léze (zlomy v chromos. 9p21a 3p21 identické s prim. tu)

Profesionální zátěž:
- dřevěný prach (truhláři)
- rozsáhlé studie v průmyslu zpracování ropy, azbestu, v chemických výrobách, v uranových dolech atd. - závěry nejisté

Vliv stravy a dietních zvyklostí: (10-15% tu orofaryngu)
- špatný stav výživy, karence vit. A, C, nedostatečná konzumace rostlinných olejů a ryb, nadbytek soli, konzervované maso, chilli
- nízká hladina folátu - potenciace externích škodlivých vlivů
- nízká hladina retinolu: signifikantně nižší odpověď na léčbu, progrese onem. 4x vyšší (hlavně u Ž), horší kvalita života
- protektivní vliv: ovoce a zelenina (foláty, vláknina)

Příslušnost k nižší sociálně ekonomické skupině
- Typický pacient s karcinomem horních cest dýchacích a polykacích: muž nad 50 let, kuřák, alkoholik, svobodný či rozvedený, často nezaměstnaný, který žije na okraji společnosti a tráví mnoho času ve špatně ventilovaných restauračních zařízeních

Ionizující záření - nádory slinných žlaz
Lichen ruber planus

Špatná hygiena dut. ústní, nekvalitní zubní náhrady - neprokázáno

Primární prevence: redukce RF

Kouření:
- ukončení kouření - 50% redukce rizika rozvoje HNSC za 3-5 let, návrat do cca normálního rizika za 10let
- po 10 letech omezení kuřáctví - snížení úmrtnosti o 70%
- role médií, PL, stomatologů...
- pasívní kouření

Alkohol:
- omezení abusu alkoholu - snížení incidence HNSC
- riziko roste s počtem drinků za den: <2 3-4 5-7 8-11 >12
RR: 1 2,1 5,0 12,2 21,1
- nejrizikovější je ten druh alkoholu, který je v dané populaci nejrozšířenější

Dietní doporučení :
- dostatečný příjem ovoce a zeleniny (vláknina, foláty) může snížit riziko rozvoje nádorů dut. ústní o 30-50%
- zvýšená konzumace antioxidancií - vit. C, vit. E
- omezit solení

Sluneční záření:
- pomády s ochranným faktorem - nižší výskyt nádorů u žen
- čas strávený na slunci

Hlavní strategie primární prevence:

- motivovat k nekouření a omezení abusu alkoholu
- varovat před nadměrným sluněním
- modifikovat stravovací zvyklosti (dostatečný přívod ovoce, zeleniny, folátů, vitamínů A, C, E)

Sekundární prevence:

- časný záchyt - použití jednodušších a méně zatěžujících léčebných postupů s vysokou nadějí na trvalé vyléčení
- snadno vyšetřitelná oblast
- 94% pac. s HNSC neviděl rok před stanovením dg lékař !!!

- včasná diagnostika přednádorových změn (leukoplakie, erytroplakie, dysplazie) a jejich odstranění

- screening - systematické vyšetřování rizikových skupin populace použitím relativně jednoduchých a levných testů s cílem záchytu onemocnění v časné fázi

- nízká incidence - nedostatek preventivních programů

Preventivní a screeningové programy:

Endemické oblasti:
JV Čína – vysoký výskyt nedif. ca epifaryngu
Indie – ca dut. ústní
- preventivní vyšetření se zaměřením právě na rizikovou lokalitu (vč. rigidní epifaryngoskopie …)
- serologické vyš. anti-EBV pl:
- IgA proti Ag virové kapsidy - nejvyšší senzitivita
- IgA proti časnému Ag (anti-EA EBV) - nejvyšší specificita
Kuba

Sekundární prevence v ČR:

ORL vyšetření:
- levné, dostupné, nezatěžující, relativně dobrá přehlednost, umožňující dg časných stadií HNSC
- u rizik. skupin (muži nad 40 let, kuřáci, se zvýšenou konzumací alkoholu) opakovat v intervalu 6-12m

Role stomatologa
- preventivní onkologická prohlídka dutiny ústní

Role PL a dermatologa:
- odeslat k odbornému vyš. každého pac. s chronickou progredující kožní lézí, chrapotem, bolestmi při polykání, nebo pocitem dyskomfortu, trvajícím déle než 3 týdny
- pravidelné kontroly u pac. se zvýšenou profesionání expozicí slunečnímu záření

Prevence HNSCC – část II

prekancerózy

chemoprevence u zjištěných prekanceróz
zkoumané látky
chemoprevence budoucnosti

sekundární malignity
vymezení pojmu
prevence

Prekancerózy - úvod

Leukoplakie
bílé slizniční léze podmíněné akantózou, hyperkeratózou, s možným výskytem dysplastických změn, s různě velkým potenciálem rozvoje maligního bujení
malignizace ve 30% - 40%

Erytroplakie
ohnivě červená skvrna na sliznici
patologicky a klinicky ‚nezařaditelná‘
výrazné riziko malignity

Prekancerózy - terapie

praktický lékař - otorhinolaryngolog - patolog
lehké dysplazie
odstranění vyvolávající příčiny, sledování
snesení léze klasicky nebo laserem
v nepřístupných lokalitách leptání léze 5-fluorouracilem
léze v hrtanu - vždy chirurgický zákrok

četné studie potvrdily pozitivní roli retinoidů, karotenoidů a kyseliny listové v sekundární prevenci

naděje do budoucna: ‚protektivní‘ viry, statiny, inhibitory COX

Retinoidy - úvod

- použití vychází z pozorovaných účinků vitamínu A
- přirozené nebo syntetické deriváty vitamínu A
- retinoidy jsou zapotřebí k normálnímu růstu buněk, diferenciaci a odlučování buněk epiteliálních tkání
- retinoidy působí v postiniciační fázi kancerogenese
- sledované látky:
přírodní: all – trans kyselina retinová (ATRA), 13 cis kyselina retinová, 9 cis – kyselina retinová, retinyl palmitát
syntetické: fenretinid, N – 4 – hydroxyfenyl retinamid

- podobný účinku steroidních či tyreoidálních hormonů
- jaderné receptory RAR, RXR – DNA binding transcription factors, přes RARE, RXRE suprimují či aktivují geny pro diferenciaci, růst či apoptózu
- RAR váže ATRA, 13cRA, 9cRA, RXR pouze 9cRA
- studie:
Hong et al., 1986, 13cRA (2mg/kg/den) po 3m, RR 67%
Lippman et al, 1990, 13cRA (1,5mg/kg/den) po 3m, následně 0,5mg/kg/den 13cRA nebo 30mg/den betakaroten po 9m, RR 55%, resp progrese 8% proti 55% (karoten)
NUL: suchost kůže, cheilitis, stomatitis, nausea

Retinoidy – mechanismus účinku

- podobný účinku steroidních hormonů
- jaderné receptory RAR, RXR po navázání na DNA ovlivňují transkripční faktory
- studie:
Hong et al., 1986, 13cRA (2mg/kg/den) po 3m, RR 67%
Lippman et al, 1990, 13cRA (1,5mg/kg/den) po 3m, následně 0,5mg/kg/den 13cRA nebo 30mg/den betakaroten po 9m, RR 55%, resp progrese 8% proti 55% (karoten)
NUL: suchost kůže, cheilitis, stomatitis, nausea



Betakaroten

- akcesorní pigment ve fotosyntéze, chrání před fotosensibilisací, provitamin A
- biologické účinky
antioxidační
imunomodulační (zvýšení počtu NK, aktivace CD4 lymf)
inhibice mutagenese
regrese premaligních lézí

studie:
Stich et al, 1988, BC 180mg/t + retinol 100,000 UI/t, 6m, CR 27,5%
Sankaranarayanan, 1997, BC 360mg/t, 12m, CR 33%
Zuridze et al, 1997, BC 280mg/t + retinol 100,000UI/t + vit.E 80mg/t, 6m, OR 0,62

Kyselina listová

methioninový cyklus vede k tvorbě S – adenosylmethioninu

folát – důležitá role v syntéze serinu z glycinu, purinů a pyrimidinů, je donorem –CH3 pro tvorbu methylkobalaminu



nízký příjem kys.listové: vyšší riziko karcinomu prsu, pankreatu, cervixu nebo kolorekta

vysoký příjem kys. listové – ochrana před rozvojem SCC plic

Suplementace folátem u pacientů s leukoplakiemi v ústech, hltanu a hrtanu, za důsledného histologického a klinického sledování, je vhodnou racionální chemoprevencí. (Almadori et al., 2004 Serum Levels of Folate, Homocystein and Vitamin B12 in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Laryngeal Leukoplakia, Cancer 2005)

Další možnosti prevence - adenovirus ONYX-015

- modifikovaný adenovirus, který se selektivně replikuje v buňkách s deficitem proteinu p53
- buňky HNSCC vykazují deficit p53 v 60% - 70%
- účinnost prokázána:
Hall A. R.,et al., 1998, National Medecine,
Dix B. R.,et. Al., 2002, Cancer Res,
O’Carroll S. J.et al.,2000 Cancer Res.,,

- studie:
Rudin CM, et al., An attenuated adenovirus, ONYX-015, as mouthwash therapy for premalignant oral dysplasia, JCO 2003
- u 7 pacientů/19 (37%) došlo k regresi leukoplakie ad integrum

Další možnosti prevence - inhibitory cyklooxygenáz

- ve tkáních různých karcinomů je zvýšená koncentrace prostaglandinů (role v kancerogenesi?)
- inhibitory COX-2 m.j. interferují s IL-1 či NF kappa B
- práce dokazují zvýšenou koncentraci COX 2 v buňkách HNSCC
- COX-2 může být zapojena do časné nádorové progrese a exprese a je spojena s horší prognosou

- studie:
Sudbo, J., et al., ASCO 2003, 213 rizikových pacientů, s klinicky zdravou sliznicí, 16xvýskyt aneuploidie v cytologii/16 x exprese COX-2, 12x exprexe COX-2 v diploidních vzorcích (n197)

Choe et al, ASCO 2005, 64 pacientůs premaligní lézí/10kontrol, zvýšená exprese COX-2 v stratum germinativum u premaligních lézí, snížena exprese u ‚hotových‘ HNSCC

Další možnosti prevence - inhibitory cyklooxygenázy

CAVE: vedlejší nežádoucí účinky inhibitorů COX-2

Studie:
Salmon, et al., 2005, výrazné zvýšení rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění u jedinců užívajících v prevenci celekoxib (200 či 400mg/den)

Ibuprofen nejen na bolesti hlavy?

Další možnosti prevence - statiny

inhibitory enzymu hydroxy-methyl-glutaryl-koenzym A reduktázy.

účinky protizánětlivé, povzbuzují buněčnou diferenciaci, indukují apoptosu, inhibují angiogenesu, narušují buněčné dělení a organizaci membránových lipidů, zvyšují senzitivitu k radiaci
Bonetti P.O. et al., 2002

blok syntézy farnesylpyrofosfátu a geranylgeranylpyrofosfátu

mechanismus účinku nezávislý pouze na blokádě HMG CoA reduktázy - inhibice proteasomového systému



četné populační studie dokazují sníženou incidenci maligních onemocnění ve spojení s terapií statiny (karcinom prsu, prostaty, kolorektální karcinom)

studie:
Jim Dimtroulakos, Lily, Y.YE, Mark Benzaquen, Cancer research, 2001, protinádorový účinek statinů v buněčných liních HNSCC

statiny dříve či později naleznou pevné místo v protinádorové terapii - slibný in vitro efekt, potvrzený již dostatečným počtem klinických studií, výborný bezpečnostní profil stávajících látek

HNSCC a sekundární malignity

- nádory vyskytující se po ‚vyléčení‘ primárního HNSCC
- nejčastěji nádory plic, jícnu, kolorekta, jiných lokalit HNSCC a prostaty
- zvažována souvislost s nízkými sérovými hladinami folátu
- riziko: 26% po 10 letech, 47% po 20 letech, roční incidence 5%
větší riziko u pacientů po radioterapii
větší riziko u pacientů, kteří kouřili a doposud nepřestali kouřit
- nutné pravidelné sledování pacientů v intervalu 6 - 12 měsíců

- studie:
Vokes E.E., et al., 1993
Narayana et al, 1998
Cooper J.S., et al., 1989

Sekundární malignity - retinoidy

- nízké dávky retinoidů (13cRA), tj. 0,5mg/kg /den nemají statisticky významný vliv na incidenci sekundárních malignit
- studie:
Khuri F., et al.,2003, 13cRA, 30mg/den, 3 roky
Pinto H., et al.,ASCO 2001, 13cRA, 7,5-10mg/den, 2 roky
- vysoké dávky retinoidů (13cRA), tj. 100mg/m2/den, podávány ‚adjuvantně‘ vykazují sporný efekt v ovlivnění rizika rozvoje sekundárních malignit
- studie pro:
Hong WK, et al.,1990, 13cRA (50-100mg/m2/den) , 12m, 4% SPT v rameni 13cRA proti 24% v rameni placebovém
- studie proti:
Perry C.F. et al., 2005, 151 pacientů, bez vlivu na incidenci SPT, vyšší výskyt NSCLC

Sekundární malignity - tokoferol, betakaroten a intereferon

nízký příjem antioxidantů je rizikový faktor pro rozvoj malignit

suplementace vitaminem E, A či provitaminem A vede ke zvýšenému výskytu sekundárních malignit

studie:
Bairati I., et al.,2005,vit E., 400IU/den, 3 roky

slibné jsou výsledky komedikace retinoidů s interferonem alfa
Büntzel J., et al., ASCO 2005, 5-leté přežití 59% vs 22%
Seixas-Silva J.A., et al., 2005, interferon alfa + 13cRA + vit.E, 5-leté přežití 82%

Závěrem...



Datum přednesení příspěvku: 4. 6. 2005