Proteiny lékové rezistence a jejich význam u nenádorových onemocnění.

Léčba dětí s autoimunitními chorobami, nespecifickými střevními záněty a asthma bronchiale je v současnosti založena na použití řady léčiv, mezi kterými významnou roli hrají kortikoidy. Glukokortikoidy jsou účinné inhibitory T buněčné aktivace a prozánětlivých cytokinů a jsou vysoce účinnou terapii aktivních zánětlivých střevních onemocnění. Na druhou stranu je selhání glukokortikoidní terapie častou indikací k chirurgickému řešení u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním (ulcerozní kolitida, Crohnova choroba). Ačkoliv molekulární základ glukokortikoidní rezistence je studován u řady zánětlivých onemocnění, v případě nespecifických střevních zánětů a astma bronchiale je stále špatně prozkoumán. Zdá se, že fenomen glukokortikoidní rezistence je omezen na T-lymfocyty a pravděpodobně i na další cílové zánětlivé lymfocyty. Jsou popsány některé základní mechanismy rezistence mezi které patří a) porušená signalizace glukokortikoidní dráhy, b) konstitutivní aktivace prozánětlivých mediátorů a c) snížení intracelulární koncentrace glukokortikoidů v důsledku exprese proteinů mnohočetné lékové rezistence (MDR). V této souvislosti je P-glykoprotein (P-gp), ATP dependentní transmembránová pumpa řadící se do skupiny ABC transportních proteinů, jedním z mechanismů jak buňky snižují intracelulární koncentraci cytotoxických látek, léčiv, či jejich metabolitů. Jak již bylo popsáno, tímto mechanismem je ovlivněna i absorbce i některých dalších léčiv z tenkého i tlustého střeva a jejich účinnost. V současnosti jsou známy i jiné proteiny podílející se na MDR. Mezi nejpodstatnější patří další proteiny řadící se do skupiny ABC transporních proteinů jako jsou MRP 1-7 (multidrug resistence protein), BCRP a jiné jako je ribonukleoproteinová částice (vault) LRP (Lung resistence protein- poprvé popsán u ca. plic). Abychom pochopili mechanismy rozvoje rezistence a byli schopni predikovat odpověd na terapii kortikoidy nebo látky potencující jejich účinek, případně další léčiva ovlivněná MDR, byl vytvořen model na nádorových buněčných liniích o známé expresi proteinů a enzymů podílejících se různými mechanismy na MDR. Nyní se zavedené metodiky aplikují ve studiu exprese proteinů lékové resistence na lymfocytech periferní krve vyizolovaných z krve pacientů sledovaných pro nespecifické střevní záněty (NSZ) a astma bronchiale. Kromě exprese je také plánováno hodnocení popsaných funkčních mutací těchto transportních proteinů a jejich význam na rozvoj onemocnění.

Pro porozumění dědičnosti jsou do studie zahrnuti také rodinní příslušníci pacientů. V současnosti probíhá sběr materiálu, izolace DNA a hodnocení exprese P-glykoproteinu na lymfocytech periferní krve. Doposud bylo vyšetřeno cca 400 pacientů u kterých pozorujeme řadu zajímavých fenotypů, které budou prezentovány.

Práce je podporována grantem Ministerstva zdravotnictví IGA NR8954-3 a MŠMT 6198959216.