První a druhá linie léčby nemalobuněčného karcinomu plic

Před rozhodnutím o léčbě je zapotřebí znát morfologickou diagnózu, rozsah nádorového postižení - klinické stádium onemocnění. Rozsah nádorového onemocnění, který je zapotřebí znát před rozhodnutím o léčbě, v případě nemalobuněčného karcinomu plic se hodnotí dle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stádií. Klasifikace TNM, která se používá pro nemalobuněčný karcinom je uvedena v následujících tabulkách. V poslední době je diskutována její revize, ale v platnosti ještě není.

Léčba stádia II, T1-2 N0-1 M0

Kurativní léčbou tohoto stádia je chirurgická resekce. Radioterapie s kurativním záměrem je indikována u nemocných s kontraindikacemi k operačnímu odstranění plicního nádoru.

Léčba lokálně pokročilého, operabilního onemocnění (T3-4 N0-1 M0)

T3 N0-1 M0 - v plicním vrcholu lokalizovaný (Pancoastův tumor)

Tento rozsah onemocnění vykazuje menší tendenci k systémovému metastázování. Kurativní léčba nádorů nepostihující okolní tkáně sestává buď ze samostatné radioterapie nebo chirurgické resekce po předchozí radioterapii. Samostatnou resekci lze zvažovat ve speciálně vybraných případech. U nádorů prorůstajících do okolních struktur (T4) není většinou chirurgická resekce nádoru přínosná. Onemocnění je léčeno radioterapií a chemoterapií. U vybraných nemocných lze zvažovat konkomitantní chemoradioterapii s následnou resekcí reziduálního onemocnění.

Léčba stádia T3-4 N0-1 M0

U indikovaných nemocných je možné zvažovat radikální resekci primárního tumoru. Operace se obvykle indikuje až po pečlivém individuálním zvážením rozsahu nádoru a klinického stavu nemocného. Chirurgickou léčbu je vhodné doplnit o chemoterapii nebo radioterapii. Vzájemné časování (souběžné - konkomitantní, následné - sekvenční) doplňující chemoterapie a radioterapie je individuální. U nemocných nevhodných k chirurgické operaci je indikována léčba chemoterapií a radioterapií. Používá se stejných chemoterapeutických režimů jako u stadia IV. Chemoterapie by měla obsahovat platinový derivát.

Léčba stádia IIIA - N2 M0

Léčba závisí na rozsahu postižení mediastinálních uzlin N2. Je možné rozlišovat tyto stupně postižení N2 uzlin

• minimální N2 onemocnění
  
  mikroskopické metastatické postižení pouze v 1 etáži lymfatických uzlin ověřené histologickým vyšetřením. Obvykle nelze prokázat zobrazovacími vyšetřeními před operačním zákrokem.
  
• klinické N2 onemocnění
  
  mediastinální lymfadenopatie prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET)
  
• „bulky" N2 onemocnění
  
  masivní metastatické postižení mediastinálních uzlin zřetelné na RTG hrudníku.

Minimální N2 postižení uzlin bývá většinou diagnostikováno histologicky v materiálu odebraném operačně. Operace může být následně doplněna radioterapií, která snižuje četnost lokálních recidiv, ale neprodlužuje celkové přežití.

U potenciálně operabilních pacientů bývá zvažována neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem, i když výsledky studií nejsou jednoznančné. Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv, ale nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. U operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu je možné zvážit i souběžnou chemoterapii s radioterapií před operací nádoru. Příznivý efekt neoadjuvantní léčby na přežití a čas do progrese lze očekávat jen tehdy, jestliže došlo k jednoznačnému ponížení klinického stádia primárního nádoru a uzlin. U neradikálně resekovaných nemocných (mikroskopické nebo makroskopické reziduum - R1, R2) je vhodná lokální radioterapie a nebo chemoterapie, pokud tato již nebyla podána před vlastní operací. Masivní „bulky" postižení N2 uzlin nebo postižení N3 uzlin je považováno za inoperabilní onemocnění. Léčebný postup je shodný jako ve stadiu III.

Adjuvantní chemoterapie po radikální resekci primárního tumoru

Až do roku 2004 nebyly k dispozici dostatečné důkazy z randomizovaných klinických studií, které by prokazovaly příznivý vliv adjuvantně podávané chemoterapie. V roce 2004 byly publikovány výsledky několika randomizovaných studií fáze 3, které prokázaly zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u léčených adjuvantní chemoterapií. A to u pacientů klinického stádia IB, IIA, 11B a IIIA léčených adjuvantní chemoterapií.

Léčba stádia IIIB, jakékoliv T N3 M0, T4 jakékoliv N M0

Ve stádiu IIIB nebyl prokázán přínos resekce tumoru ve vztahu k celkovému přežití. Pouze ve výjimečných případech lze zvažovat resekci nádoru, pokud se jedná o T4 N0-1 M0 (viz výše). Kombinovaná chemoterapie s následnou (nebo souběžnou) radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Samotná radioterapie by měla být vyhrazena těm nemocným u nichž není chemoterapie vhodná. Nemocní s maligním pleurálním výpotkem nejsou obvykle vhodní k léčbě radioterapií, pokud výpotek během chemoterapie neustoupil nebo se nezmírnilo jeho doplňování. U těchto pacientů platí stejné zásady pro léčbu chemoterapií jako ve stadiu IV.

Léčba klinického stádia IV

Kombinovaná chemoterapie obsahující cisplatinu nebo karboplatinu vede k mírnému prodloužení přežití a lepší kontrole symptomů nemoci ve srovnání se symptomatickou léčbou. Chemoterapie je přínosem jen u nemocných v dobrém klinickém stavu, bez výrazného váhového úbytku (< 10% původní hmotnosti).

Za standardní režim je považována dvojkombinace platinového derivátu (cisplatiny nebo karboplatiny) s jedním z následujících cytostatik: docetaxel, gemcitabin, paklitaxel, vinorelbin.

Účinnost jednotlivých režimů s cisplatinou nebo karboplatinou byla studována v různých randomizovaných studiích fáze III. Jejich účinnost je vzájemně srovnatelná. Monoterapii je vhodné zvažovat u pacientů s kontraindikacemi k podání karboplatiny nebo cisplatiny a také u starších nemocných (70-75 let věku). V monoterapii jsou používána stejná cytostatika jako v kombinaci s platinovými deriváty. V poslední době byly publikovány studie, které prokazují velmi dobrou účinnost kombinace pemetrexedu a cisplatiny u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem.

Chemoterapie 2. linie (2. řady)

Chemoterapie 2. linie u nemocných v dobrém klinickém stavu zmírňuje příznaky onemocnění. V randomizovaných klinických studiích bylo ve srovnání s podpůrnou léčbou prokázáno delší přežití. V současné době se jako nejvhodnější preparáty jeví docetaxel, pemetrexed a erlotinib.

Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic 1. a 2. linie

Preparáty biologické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanismem než standardní chemoterapie. Ukazuje se totiž, že v chemoterapii nemalobuněčného karcinomu plic již bylo dosaženo maximum a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již nepřispějí k významnému zlepšení léčebného efektu a přežívání nemocných. Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce.

Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory pro epiteliální růstový faktor (EGFR), jež jsou ve vysokém procentu exprimovány na povrchu nádorových buněk, blokují signální dráhy do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou: inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak, jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky, schopnost nádorové buňky metastazovat.

Dalším biologickým preparátem nadějným v léčbě NSCLC je protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR. Jedná se o bevacizumab (Avastain). Jeho zvýšená exprese je považována za negativní prognostický faktor, který zhoršuje přežívání nemocných s NSCLC. V klinických studiích byly prokázány slibné léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy.

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) hraje významnou úlohu při vzniku a progresi nádorů a stal se tak významným cílem při jejich léčbě. V léčbě NSCLC se uplatňuje erlotinib (Tarceva), která je dnes jedním ze standardů druhé linie léčby pokročilého NSCLC. Známy jsou výsledky studií fáze III s gefitinibem (Iressa) a cetuximabem (Erbitux), řada dalších léků je hodnocena v klinických studiích různé fáze.

Erlotinib a gefitinib jsou inhibitory tyrosinkinázy EGFR - blokují fosforylaci aktivovaného receptoru a tím i přenos signálu z receptoru dále do buňky. V obou případech se jedná o perorálně podávané léky s jednoduchým dávkováním, které umožňují u spolupracujících nemocných plně ambulantní léčbu (19, 20).

Erlotinib je k dispozici v různé síle, což umožnuje případnou úpravu dávky při toxicitě. Cetuximab je monoklonální chimérická protilátka proti EGFR, brání aktivaci receptoru ligandem, může rovněž aktivovat buněčnou imunitu.

Erlotinib je v současné době registrován pro druhou a třetí linii léčby NSCLC, gefitinib a cetuximab zatím registrovány nejsou.

Literatura:

1. Zatloukal P., Petruželka L.. Karcinom plic. Grada, Praha, 2001: 367.s
   
2. Pešek M., et al. Bronchogenní karcinom. Galén, Praha, 2002: 235
   
3. http://www.svod.cz
   
4. Molina JR, Dusi AA, Jett JR. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. CHEST 2006; 130:1211-1219
   
5. Sirohi B., Ashley S., Bortin A. et al. Early Response to Platinum - Based First - Line Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer May Predict Survival. J Thorac Oncol. 2007; 2:735-740
   
6. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-32
   
7. Sculier J Pand Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer, Eur Respir J 2009; 33:915-930