Radioterapie v léčbě cervikálního karcinomu

Karcinom čípku děložního

• Druhé nejčastější gynekologické nádorové onemocnění
• Hlavní rizikový faktor HPV typ 16,18 (integrace DNA viru do genomu buňky, potlačení antiproliferačních mechanismů-p 53, pRb)
• Časné příznaky onemocnění lze detekovat pomocí prebioptických vyšetření (kolposkopie,OC)
• Po období mikroinvazivního růstu se šíří lokální progresí do děložního těla, pochvy a parametrií
• Metastazuje lymfatickou cestou, vzácně hematogenně

• TX primární nádor nelze hodnotit
• T0 bez známek primárního nádoru
• Tis karcinom in situ (preinvazivní karcinom)
• T1 karcinom čípku ohraničený na dělohu ( šíření na tělo děložní se nezohledňuje)
• T1 invazivní karcinom diagnostikovaný pouze mikroskopicky. Všechny makroskopicky viditelné léze – byť jen se superficiální invazí – jsou T1b/stadium IB
• T1a1 stromální invaze ne větší než 3 mm do hloubky a horizontální šíření 7 mm nebo méně
• T1a2 stromální invaze více než 3 mm, ale ne více než 5 mm s horizontálním šířením 7 mm nebo méně
• T1b klinicky viditelná léze omezená na čípek nebo mikroskopická léze větší než T1a2/IA2
• T1b1 klinicky zřetelná léze 4 cm nebo méně v největším rozměru
• T1b2 klinicky zřetelná léze větší než 4 cm v největším rozměru
• T2 karcinom čípku se šíří mimo dělohu, ale ne až ke stěně pánevní a ne do dolní třetiny pochvy
• T2abez šíření do parametrií
• T2b se šířením do parametrií
• T3nádor čípku se šíří ke stěně pánevní a/nebo se šíří na dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny
• T3a nádor postihuje dolní třetinu pochvy, bez šíření ke stěně pánevní
• T3b šíří se ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny
• T4 nádor postihuje sliznici močového měchýře nebo rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev

TNM klasifikace II

• NX regionální mízní uzliny nelze hodnotit
• N0 v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy
• N1 metastázy v regionálních mízních uzlinách
• MX vzdálené metastázy nelze hodnotit
• M0 nejsou vzdálené metastázy
• M1 vzdálené metastázy
• pTNM PATOLOGICKÁ KLASIFIKACE
• Kategorie pT, pN a pM odpovídají kategoriím T, N a M
• pN0 histologické vyšetření vzorků z pánevní lymfadenektomie má standardně zahrnovat 10 a více mízních uzlin (regionální LU: paracervikální, parametriální, obturatorní, zevní a společné ilické, presakrální, sakrální)

Základní histologické typy

• spinocelulární karcinom (85-90%)
  rohovějící
  nerohovějící
• adenokarcinom papilárně serózní, mucinózní, endometrioidní, adenoskvamózní, karcinoid, mezonefrický adenokarcinom, karcinom z jasných buněk, malobuněčný karcinom atd.
• ostatní : melanoma malignum , smíšený mezenchymální tumor, atd.

Prognostické faktory

• Klinický staging
• Velikost nádoru
• Grading, cévní a lymfatická invaze
• Histologický typ (malobuněčný +clear cell karcinom)
• Charakter růstu (endocervikálně infiltrativně rostoucí- šíření do parametrií a LU)
• Celkový stav pacientky, interkurence

Pětileté přežití

80-85 % stádium I
50-60 % stádium II
30-40 % stádium III
17 % stádium IVa
9,4 % stádium IVb

Terapie

• stadium Ia 1
  chir. léčba
  v případě kontraindikace chir. léčby RT
• stadium Ia 2, Ib 1 chir. léčba – radikální – Wertheimova operace, LARVH
  event. RT v případě kontraindikace
• stadium Ib 2, IIa
  chir. léčba – radikální- Wertheimova operace
  event. RT (kombinace zevní RT-TRT + brachyterapie-BRT)
  event. konkomitantní CHT-RT (TRT + BRT)
  všechny 3 možnosti mají v současnosti srovnatelné léčebné výsledky, důležitým prognostickým faktorem je velikost léze
• stadium IIB, IIIA, IIIB
  kurativní radioterapie – kombinace zevní RT a brachyterapie
  konkomitantní CHT-RT (TRT + BRT)

Chirurgická terapie - kl. st. I, IIa

• Výkony zachovávající fertilitu ženy – konizace, supravaginální amputace čípku či tracheloplastika +/- laparoskop. LYE u mladých žen se zájmem o graviditu
• odstranění léze in sano
• jednoznačné histologické vyšetření
• fyziologický nález na děloze a adnexech
• další follow-up pacientky
• Radikální hysterektomie abdominální dle Wertheima, +/- adnexektomie + systematická pánevní lymfadenektomie +/- PA lymfadenektomie
• LARVH dle Schauty

Radioterapie- kl. st. IIb a III

• Základní léčebná metoda pokročilých nádorů děložního čípku
• Účinnost je limitována řadou biologických faktorů
• radiorezistence způsobená hypoxií buněk
• primární radiorezistence nádorových buněk- adenoca
• reparační schopnost postradiačně poškozených buněk
• akcelerace buněčné repopulace v období mezi jednotlivými frakcemi
• záření nutnost dosažení dávky v tumoru 80-90 Gy

Kurativní radioterapie

• Kombinace zevní RT s brachyterapií
• eskalace dávky v centrální části pánve Samostatná zevní RT výjimečně
• u pokročilých stadií onemocnění– T4a
• v případě abnormálních anatomických poměrů neumožňujících uterovaginální aplikaci
• v případě absolutní kontraindikace i ke krátkodobému výkonu v celkové anestezii.

Konkomitantní podání RT/CHT

Výhody souběžného podání:
vzájemné ovlivnění obou modalit – potenciace lokálního účinku, ovlivnění MTS rozsevu
absence časové prodlevy zabraňující vzniku zkřížené rezistence, nedochází k oddalování léčby v důsledku toxicity podané chemoterapie- !!! opt. doba léčby max. 6-8 týdnů
1999 - výsledky pěti randomizovaných studií
(3x terapie inoperabilních , 2x terapie operabilních nádorů děložního čípku)



RT/CHT studie závěr

• období bez příznaků onemocnění (DFI) bylo signifikantně delší u skupin s aplikovanou cisplatinou
• snížení úmrtnosti o 30-50 % ve sledovaných skupinách
• kombinace dvou a více cytostatik zvyšuje toxicitu a neprokázala se jako efektivnější
• 2001 – metaanalýza 19 studií- RT/CHT zlepšila přežití o 12 %
• 2002- kanadská metaanalýza studií s cDDP- zlepšené přežití o 11%

konkomitantní chemoradioterapie s cisplatinou podanou souběžně s RT 1x týdně je považována za současný léčebný standard u pokročilých forem onemocnění, vlivem zejména na lokální kontrolu onemocnění signifikantně prodlužuje dobu přežití

Zevní radioterapie

Zevní radioterapii plánujeme s pomocí plánovacího CT a 3D plánovací konzoly konformně dle průběhu LU
PTV (plánovací cílový objem) : malá pánev
dolní okraj - sedací hrboly, minimálně pod foramina obturatoria
horní okraj - L4/5
přední - přední okraj symfýzy včetně zevních ilických LU
zadní - včetně S2, okraj tu s lemem
laterálně - 1,5-2cm vně kostěného okraje pánve v diameter transversa
při postižení zevních ilických uzlin horní okraj pole dosahuje k L 3/4.
při postižení společných ilických uzlin či PA uzlin horní okraj dosahuje k Th 12/L1.





Zevní radioterapie- technika

• technika 4 polí – BOX
  Výjimečně můžeme provést techniku 2 PP (AP/PA).
• Zdroj lineární urychlovač s energií brzdného záření 18 MV
• Poloha pacientky na zádech / supinační / s rukama složenýma na prsou, příp. pokrčená podložená kolena, plný močový měchýř.
• ICRU bod
  -pánev: v řezu odpovídajícímu středu kraniokaudálního rozměru PTV, 5cm laterálně od středu obrysu těla.
  - PA uzliny: 0,5-1cm před předním okrajem obratle. Šířka pole AP/PA 6-8cm, šířka LL pole 5-7cm, nesmí být ozářena více jak polovina ledviny. V případě bulky masy 2cm lem
• Kritické orgány
  rektum, močový měchýř, tenké střevo.
• Frakcionace
  1,8-2,0 Gy/frakci, 5 frakcí týdně

Brachyterapie

Umožní eskalaci dávky v tumoru při únosném ozáření kritických orgánů

• uterovaginální aplikace /UVAG/-
  zavedení uterinní sondy do dutiny děložní a ovoidů do poševních kleneb
• cílový objem - celá děloha, čípek a vaginální klenby
• dávka se určuje v bodě A a B dle ICRU REPORTU 38/1985. Určuje se též dávka v kontrastně označených kritických orgánech – rektu a moč. měchýři (maximálně 70-80% dávky v bodě A, R 75 Gy, MM 80Gy)

Trendy v BRT

• Využití moderních zobrazovacích metod – CT, MRI, CT/PET
• Konformní BRT – přizpůsobení dávkové distribuce cílovému objemu
• Postupný ústup od vyjadřování dávky dle klasických dozimetrických systémů
• Nutnost nových doporučení
• Využívání automatických afterloadingů s vysokým dávkovým příkonem (HDR)

Technika afterloading

= dodatečné zavedení zdroje záření do dutých aplikátorů umístěných v tělesných dutinách nebo tkáních
1. Fáze neaktivní: zavedení aplikátorů, kontrastních maket, ověření umístění (RTG simulátor, C rameno,CT..), kalkulace dávkové distribuce, event.úprava polohy aplikátoru
2. Fáze aktivní: zavedení zářiče z ochranného kontejneru do aplikátoru (manuálně, automaticky pomocí táhla nebo pneumaticky)





Výhody afterloadingu

• zdravotnický personál není v blízkosti pacienta při zavádění zářičů
• při ověřování pozice aplikátoru pacient “nezáří”
• lékař – operatér má více času a klidu při zavádění neaktivních aplikátorů
• možnost fixace a zajištění pevné pozice aplikátoru
• omezení možnosti ztráty zářičů
• možnost provedení korekce umístění aplikátoru
• upravení dávkové distribuce

Automatický afterloading – rozdělení přístrojů

• s vysokým dávkovým příkonem nad 12 Gy/hod
  HDR- zdroj záření Iridium 192 o vysoké aktivitě
• s nízkým dávkovým příkonem do 2 Gy/hod LDR- zdroj Cesium 137 se středním dávkovým příkonem 2-12Gy/hod MDR- zdroj nejčastěji Cesium 137
• přístroje s pulsním dávkovým příkonem PDR

VÝHODY HDR APLIKACE

• Délka ozáření několik minut –
  lepší fixace aplikátorů
• větší komfort pro pacienta
• neměnná poloha pacientky i aplikátoru
• přesnější rozložení dávky
• možnost ambulantní léčby
• větší využití přístroje

Nežádoucí účinky RT
Akutní:
poradiační enteritida, cystida, proktitida
Pozdní:
vezikální a rektální ulcerace či píštěle
fibróza parametrií a lymfedém DKK
sekundární malignity

Indikace adjuvantní radioterapie

Při kombinaci se zvyšuje toxicita léčby
Indikována výjimečně v případě nepříznivých faktorů:

• pozitivní uzliny při radikální operaci ( ozařovat o etáž výše, resp. vždy PA uzliny)
• neadekvátní operace od T1b1 výše – tj. s výsledkem pNX
• u pTlb1 s infiltrací více než 2/3 stromatu hrdla děložního
• u objemných pT1b2, T2a
• angioinvaze
• těsné či pozitivní okraje manžety poševní
• u T vyššího stádia než pT2a- postižení parametrií

Sníží se % lokálních recidiv bez vlivu na OS

Paliativní radioterapie
Individuální přístup
st. IVa, b zevní RT event. kombinace s BRT dle stavu pacientky
u pac. s velmi vážnými vedl. onemocněními ozáření pánve dávkou 50 Gy
event. ozáření meta ložisek

Závěr

Radioterapie má své nezastupitelné místo v léčbě cervikálního karcinomu. Je metodou volby v léčbě onemocnění od stádia T2b . Kombinace radioterapie s chemoterapií (konkomitantní aplikace) signifikantně zlepšuje výsledky léčby pokročilých cervikálních karcinomů.