Radioterapie vs radikální operace u lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty – u koho a kdy je která léčba optimální

Konference: 2014 19. ročník sympózia Onkologie v gynekologii a mammologii

Kategorie: Genitourinární nádory; Radioterapie

Téma: Radioterapie

Číslo abstraktu: 046

Autoři: MUDr. Vítězslav Vít

Úvod 

Karcinom prostaty je v současné době považován za jeden z hlavních medicínských problémů týkajících se mužské populace. Představuje nejen zdravotní, ale i společenský a ekonomický problém. Incidence onemocnění v České republice se zvýšila z 2 228 nových případů v roce 1995 (tj. 45,6/100 000 mužů; mortalita 25,2/100000 ) na 6 771 nových případů v roce 2010 (tj. 131,0/100 000 mužů; mortalita 28,4/100000 ). Nárůst incidence za toto období činí 196 %, ale nárůst mortality za stejné období byl pouze 16,2%.(1) Kromě celkového dramatického nárůstu incidence dochází i k posunu detekce karcinomu prostaty směrem k mladším věkovým kategoriím. To je dáno především zavedením vyšetřování prostatického specifického antigenu (PSA) do rutinní klinické praxe a v posledních letech i změnami strategie provádění biopsií prostaty. Ty jsou indikovány při nižších hladinách PSA a je i vyšší počet odebíraných vzorků. To vede v řadě případů k časnější detekci CaP a k nárůstu počtu pacientů s lokalizovaným onemocněním – tedy pacientů, u kterých můžeme volit postup s kurativním záměrem. Z hlediska řešení karcinomu prostaty je základním problémem rozlišení karcinomů signifikantních (tedy těch, které pacienta ohrozí na životě svou progresí) a nesignifikantních (kdy pacient zemře s karcinomem prostaty, ale ne na něj). Z tohoto pohledu stojíme v řadě případů před otázkou: koho vůbec léčit a pokud ano, jak léčit. V případě lokalizovaného nebo lokálně pokročilého CaP má dnes pacient v zásadě 3 možnosti – konzervativní postup – kdy se může jednat o tzv. aktivní sledování („active surveillance“), kdy odkládáme radikální řešení, nebo o pozorné vyčkávání (WW = „watchfull waiting“), kdy počítáme až  s nasazením paliativní léčby ve chvíli prokázané progrese nádoru. Dalšími variantami jsou operační řešení nebo radioterapie. Není možno říci, jaká je optimální léčba KP, protože onemocnění představuje velmi heterogenní skupinu, ale je třeba se pokusit odpovědět na otázku, jaká je optimální léčba u konkrétního pacienta. Při volbě léčebné modality je nutno vždy postupovat individuálně a vždy je třeba zvážit tyto faktory:

 

  • stádium nádorového onemocnění
  • věk pacienta a předpokládaná délka životní exspektace
  • jeho celkový zdravotní stav
  • komplikace a rizika jednotlivých léčebných modalit
  • přání a názor dokonale informovaného pacienta  

 

Pacienti s lokalizovaným CaP s nízkým rizikem: cT1-T2a a GS 2-6 a PSA < 10 ng/ml   Tito  pacienti   by  měli   být   informováni  o   výsledcích   dvou   randomizovaných   studií srovnávajících RRP a WW u lokalizovaného CaP. Ve studi SPCG-4 byla během 15letého sledování prokázána statisticky významně vyšší úmrtnost způsobená CaP u skupiny WW ve srovnání se skupinou RAPE (20,7 % ku 14,6 %), U mužů mladších 65 let byl tento rozdíl v úmrtnosti ještě významnější. Studie prokazuje, že provedení RP vede ke snížení rizika úmrtí na CaP. (2) Naproti tomu analýza podskupin ve studii PIVOT nepotvrdila signifikantní redukci celkové mortality.(3)

 

Pacienti s CaP ve stádiu T1a-T1b – incidentální nádory do 5% (T1a)   a   nad 5% (T1b) nádorové tkáně v histologickém preparátu po TURP/PE.

Švédská studie hodnotící registr 23 288 mužů s incidentálními CaP ukázala 10 letou CaP mortalitu 26,6%, nejsou však k dispozici detaily hodnot PSA a GS ani zastoupení stádií T1a/T1b.(4) Jiné starší studie ukázaly, že u nádorů T1a došlo k progresi v 5% po 5 letech a cca v 50% po 10-13 letech. Je tedy zřejmé, že mladší pacienti s expektací života > 15 let jsou reálně ohroženi progresí onemocnění. U  pacientů s T1b nálezem lze  očekávat progresi onemocnění již v průběhu 5 let a těmto pacientům, pokud mají expektaci života delší než 10 let bychom měli nabídnout RAPE.(5) Předchozí operace prostaty pro BPH (většinou TURP) RAPE neznemožňuje, ale určitě ji činí obtížnější, a tedy i potencionálně komplikovanější. Zde se doporučuje vyčkat alespoň 12 týdnů. Byl navržen prediktivní model, který zahrnuje hodnoty PSA před a po operaci a GS po operaci pro BPH. Model má prediktivní přesnost 83,2% pro odhad zbytkového nádoru a 87,5% pro odhad biochemické progrese, ale potřebuje ještě externí validace před tím, než může být použit v klinické praxi.(4) Systematické biopsie zbytku prostaty mohou být užitečné při detekci reziduálního nádoru a ke zjištění  jeho přesnější klasifikace

 

Stádium T1c a T2 CaP

Klinicky nemanifestní tumor, který lze identifikovat punkční biopsií na základě patologického nálezu  při  vyšetření  PSA  (cT1c)  se  stal  v současnosti  nejrozšířenějším  typem  CaP. U jednotlivého pacienta je obtížné rozlišit mezi klinicky nesignifikantním a život ohrožujícím CaP.  Většina  prací  uvádí,  že  cT1c  nádory jsou  většinou  signifikantní  a  neměly by být „podléčeny“, protože až 30% cT1c nádorů jsou lokálně pokročilé v definitivním histopatologickém vyšetření.(6) Podíl nesignifikantních nádorů se pohybuje mezi 11-16% (7,8). Byly určité obavy, že zvýšení počtu biopsií může nést riziko detekce vyššího počtu nesignifikantních CaP, nicméně nedávné studie ukázaly, že zvýšení počtu odebíraných biopsií na 12 a více nezvyšuje počet detekovaných nesignifikantních nádorů (9). Hlavním problémem je, jak rozpoznat ty nádory, které nepotřebují RAPE. Bioptické nálezy a PSA poměr jsou užitečné při predikci nesignifikantních onemocnění (10). Důležitou pomůckou v klinické praxi jsou Partinovy nomogramy, pomocí nichž můžeme odhadnout konečné patologické stádium a které tak mohou usnadnit výběr pacientů, kteří vyžadují chirurgickou léčbu (11). Někteří autoři doporučují využít informace z biopsie – počet vzorků s CaP a procento postižení jednotlivých vzorků (12). Pokud je detekce CaP pouze v jednom nebo několika málo vzorcích a procento postižení jednotlivých vzorků je nízké, je šance na detekci nesignifikantního CaP vyšší, zejména pokud je nízká hodnota GS (13).

U takových pacientů se nabízí možnost aktivního sledování. Obecně platí, že RAPE by měla být u pacientů  s nádory T1c doporučena s ohledem na to, že u řady  z nich  se jedná o signifikantní onemocnění. Pacientům ve stádiu cT2 s očekávanpu délkou života 10 let by měla být rovněž nabídnuta RAPE, protože u neléčených pacientů dojde k progresi onemocnění po 5 letech v 35-55%. Pokud u low-grade karcinomu T2 zvažujeme aktivní sledování, je třeba myslet na to, že předoperační hodnota gradingu tumoru z punkční biopsie nemusí být spolehlivá.(14) Rozšířená pánevní lymfadenektomie není u lokalizovaného CaP s nízkým rizikem nutná, protože riziko postižení LU nepřesahuje 5% (15)

 

Pacienti s lokalizovaným CaP se středním rizikem: cT2b-T2c nebo GS 7 nebo PSA 10-20 ng/ml

Pacienti by měli být rovněž informováni o výsledcích studií SPCG-4 a PIVOT.

Pro tuto skupinu pacientů je RAPE jediným doporučeným léčebným standardem za předpokladu expektace života > 10 let. Prognóza je dobrá, pokud je tumor ohraničený na prostatu   při   patologickém   vyšetření.   Metoda   WW   může   být   u   některých   pacientů s lokalizovaným onemocněním se středním rizikem použita, nicméně, pokud je nádor hmatný nebo viditelný při zobrazovacích  vyšetřeních,  je nutno očekávat progresi  onemocnění  u většiny pacientů. Medián do progrese u neléčených pacientů stádia T2 se udává 6-10 let. U stádia T2b je progrese udávána až v 70% během 5 let (16). Tato fakta jsou podpořena výsledky některých velkých klinických studií, které srovnávaly výsledky léčby T2 CaP jednak RAPE jednak WW. Výsledky ukázaly signifikantní snížení CaP specifické mortality ve prospěch RAPE. (2,3) eLND by měla být provedena, pokud odhad postižení LU je vyšší než 5% (15)

 

Onkologické výsledky RAPE u lokalizovaného CaP – před PSA érou 

studie

No. of patie nts

Year    of RP

Median followu p

(mo)

10-year PSA-

free surviva l (%)

10-year Cancer specific survival (%)

15-year Cancer specific survival (%)

25-year Cancer specific survival (%)

Isbarn et al. (2009) (17)

436

1992-97

122

60

94

 

 

Roehl et al. (2004) (18)

3478

1983-

2003

65

68

97

 

 

Han et al. (2001) (19)

2404

1982-99

75

74

96

90

 

Hull et al. (2002) (20)

1000

1983-98

53

75

98

 

 

Porter et al. (2006) (21)

752

1954-94

137

71

96

91

82

Bill- Axelson

Et         al.

(2011)(2)

347

1989-99

153

85

 

 

 

 

U lokalizovaných karcinomů prostaty není ve většině případů problém s indikací radikálního operačního řešení. Limitujícími faktory jsou možnosti pracoviště, kde je pacient léčen, schopnost  konkrétního  pacienta  operaci  podstoupit  z hlediska  jeho  celkového  stavu  a v neposlední řadě i volba léčebného postupu ze strany poučeného pacienta. 

Poněkud rozporuplnější je otázka postavení radikální prostatektomie u lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Podle definice je lokálně pokročilý karcinom prostaty nádor prorůstající pouzdrem prostaty do periprostatické tkáně, do semenných váčků, uretry nebo hrdla močového měchýře bez klinicky přítomných vzdálených nebo uzlinových metastáz (cT3- 4N0M0). Jedná se o heterogenní skupinu s poměrně špatnou prognózou, kdy většina urologů neindikuje radikální operační řešení jako předem odsouzené k neúspěchu. Je tomu ale skutečně vždy tak?

 

Pacienti s lokalizovaným a lokálně pokročilým CaP s vysokým rizikem: cT3a nebo GS 8- 10 nebo PSA > 20 ng/ml

Díky širokému užití PSA v diagnostice CaP došlo k výrazné migraci jak stádií tak i diferenciace detekovaných nádorů, kdy více než 90 % mužů má v současné době diagnostikované lokalizované onemocnění (11). Navzdory těmto trendům 20-35 % pacientů s nově detekovaným CaP je klasifikováno jako vysoce rizikoví, jednak díky PSA>20 ng/ml, GS>8 nebo pokročilému klinickému stádiu (22). Tito pacienti mají riziko biochemické recidivy, nutnosti další terapie, metastatické progrese a úmrtí na CaP. Na druhou stranu ne všichni vysoce rizikoví pacienti mají stejně špatnou prognózu po RAPE (23). Není žádný konsensus ohledně optimální léčby pacientů s vysoce rizikovým CaP. Rozhodnutí zda zvolíme RAPE jako metodu volby by mělo být založeno na co nejlepších klinických nálezech (malý objem nádoru, vyloučení fixace nádoru k pánevní stěně, vyloučení infiltrace svěrače apod). Postup by měl být projednán v rámci multidisciplinárního týmu (urolog, klinický onkolog, radiační onkolog, radiolog, patolog) a teprve po zvážení benefitu a vedlejších efektů všech  použitelných  léčebných  modalit  je  možno  diskutovat  s pacientem  další  postup s ohledem na jeho individuální přístup.

 

Stádium cT3a je definováno jako CaP penetrující prostatickou kapsulu. Chirurgické řešení onemocnění v tomto stádiu nebylo v minulosti preferováno, především proto, že bylo riziko pozitivních chirurgických okrajů, postižení LU a/nebo vzdálené diseminace (24,25).

Existují randomizované studie hodnotící radioterapii v kombinaci s ADT ve srovnání se samotnou radioterapií, které prokázaly jasnou výhodu kombinované léčby ale žádná studie neprokázala výhodu kombinované léčby ve srovnání s RAPE (26). Analýzu i srovnání studií komplikuje různý podíl pacientů s následnou léčbou. Výsledky ukazují 10leté přežití bez biochemické recidivy u 43-51,1 % pacientů a 10leté nádorově specifické přežití u 57-92 % sledovaných pacientů. U 56-78 % však byla nutná další onkologická léčba v podobě radioterapie   nebo   hormonální   terapie   (27,28,29).   Jedním   z   významných   argumentů podporujících indikaci chirurgického řešení u těchto pacientů je 13-27% pravděpodobnost klinického nadhodnocení rozsahu onemocnění, kdy je výsledný nádor při definitivním patologickém zhodnocení ohraničený na žlázu (pT2) (30,31,32).

Při analýze výsledků se zdá, že u vybraných pacientů, zvláště s nádorem cT3a a s příznivou hodnotou GS ( < 7), lze dosáhnout velmi dobrých výsledků samotnou radikální prostatektomií jako monoterapií. U špatně diferencovaných nádorů je nutno počítat s nezbytností multimodálního přístupu (33).

 

Celkové a tumor specifické přežití u lokálně pokročilého CaP 

studie

no.

Median

BPFS

BPFS

BPFS

CSS

CSS

CSS

of

of

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

pati

follow-

5 years

10

15

5

10

15

ents

up

years

years

years

years

years

Gerber et al. (1997) (49)

242

26

months

-----

-----

-------

85

57

-----

Ward et al. (2005) (53)

841

10.3

years

58 (PSA

>0.4)

43

38

95

90

79

Hsu et al. (2007) (54)

200

70.6

months (cT3a only)

59.5 (PSA

> 0.2)

51.1

-------

99

92

------

 BPFS = biochemical progression-free survival 

 

Problémem zůstává výběr pacientů před operací. Nomogramy zahrnující PSA, T a GS mohou být užitečné při predikci patologického stadia onemocnění – Partinovy nomogramy (11,34). Kromě toho zobrazení LU (CT), SV (NMR) nebo punkční biopsie uzlin nebo SV mohou pomoci při identifikaci těch pacientů, kteří by z chirurgického postupu neprofitovali (28). Provádění RAPE u klinického karcinomu T3 vyžaduje dostatečnou chirurgickou erudici, která umožní udržet přijatelnou míru morbidity. Dostatečná celková chirurgická erudice a zkušenost musí přispívat ke snížení operační morbidity a ke zlepšení funkčních výsledků po RAPE u CaP klinického stádia T3. (29) Bylo prokázáno, že kontinence může být zachována ve většině případů a u vybraných případů může být zachována i potence (35).

 

GS 8-10

Ačkoliv většina špatně diferencovaných tumorů penetruje mimo prostatu, četnost onemocnění ohraničeného na prostatu je 26-31%. Pacienti se špatně diferencovanými tumory ohraničenými na prostatu při histopatologickém vyšetření mají stále dobrou prognózu po RAPE.  Kromě  toho  jedna  třetina  pacientů  s  biopsií  GS>8  může  ve  skutečnosti  mít v definitivním hodnocení preparátu GS<7 s lepšími prognostickými charakteristikami. Hodnota PSA a procento pozitivních vzorků při biopsii prostaty může pomoci vybrat muže s high-grade karcinomem prostaty, kteří mohou s největší pravděpodobností profitovat z RAPE (33).

 

PSA >20 ng/ml

Yossepowitch a kol. prezentovali výsledky RAPE jako monoterapie u mužů s PSA > 20ng/ml v souboru s většinou klinicky lokalizovaným tumorem. Zjistili četnost PSA recidivy 44%/5 let a 53%/10 let (23). D´Amico a kol zjistili, že muži s PSA>20ng/ml mají 50% riziko PSA progrese/5 let po RAPE (36). Spahn a kol – soubor 712 pacientů s PSA>20ng/ml: CSS 90%/10 let a 85%/15 let. Současně prokázali, že kombinace PSA > 20ng/ml + cT3 a/nebo GS 8-10 signifikantně snižuje CSS (37). Pozdější subanalýza tohoto souboru (Gontoro a kol) – 10 let CSS: PSA > 100 ng/ml = 80%; PSA, 50.1- 100 ng/ml = 85%; PSA 20.1-50 ng/ml = 91%.

Tyto  výsledky jsou  argumentem  pro  agresivní  přístup    s RAPE  jako  iniciálním  krokem v léčbě (38). Extenzivní LND by měla být provedena ve všech případech vysoce rizikového CaP, protože pravděpodobnost pozitivních LU je v těchto případech 15-40% (15).

 

Pacienti s lokalizovaným CaP s velmi vysokým rizikem: cT3b-T4NO nebo jakékoliv T N1

Tito pacienti pokud nejsou léčeni mají obecně signifikantní riziko progrese onemocnění a úmrtí na CaP. Nádory tohoto stádia mají dva specifické problémy. Jednak je to lokální kontrola nádoru, jednak léčba mikroskopických metastáz, které mohou být přítomné, ale nejsou detekovatelné dokud nedojde k progresi onemocnění. Johnstone a kol publikovali studii 72 pacientů po RAPE pro cT4 CaP. Tito pacienti vykazovali lepší přežití, než pacienti léčení HT nebo RT samotnou a vykazovali srovnatelné přežití s pacienty léčenými kombinací HT+RT.(39) Jiná studie srovnává výsledky RAPE u vysoce rizikových CaP ( T3-4 N0-1, N1, M1a). U pacientů s lokálně pokročilejším onemocněním byla vyšší spotřeba krevních derivátů, delší operační čas a častější výskyt lymfokély. Celkové přežití/CSS po 7 letech sledování bylo  76,69%/90,2% u  pacientů  s lokálně pokročilými stádii  a 88,4%/99,3%  u pacientů s lokalizovaným onemocněním.(40) Optimální léčebný postup často vyžaduje multimodální přístup. Správná kombinace a načasování jednotlivých léčebných modalit by měla diskutována v rámci multidisciplinárního týmu a indikace by měla být přísně individuální. Kombinace RAPE a časné adjuvantní HT u pN+CaP vedla k dosažení 10 letého CSS 80% (41,42). Většina urologů není ochotna pokračovat v operaci poté co je peroperačně zjištěno postižení LU. Nicméně retrospektivní studie ukázaly signifikantní zlepšení CSS i OS u pacientů po RAPE ve srovnání s těmi u kterých bylo od výkonu upuštěno pro detekci postižení LU. Tyto výsledky ukazují, že RAPE může přinášet prospěch ve smyslu zlepšení přežití a neprovedení RAPE pro nález   postižení LU nemusí být odůvodnitelné. Nálezy z klinických studií podporují postavení RAPE jako důležité součásti multimodálního přístupu k N+CaP (43).

 

Komplikace RAPE 

Komplikace

Četnost (%)

Perioperační úmrtí

0,0 – 2,1

Signifikantní krvácení

1,0 – 11,5

Poranění rekta

0,0 – 5,4

Hluboká žilní trombóza

0,0 – 8,3

Plicní embolie

0,8 – 7,7

lymfokéla

1,0 – 3,0

Močová píštěl

0,3 – 15,4

Mírná stress inkontinence

4,0 – 50,0

Závažná stress inkontinence

0,0 – 15,4

impotence

29,0 – 100,0

striktura hrdla měchýře

0,5 – 14,6

Ureterální obstrukce

0,0 – 0,7

Striktura uretry

2,0 – 9,0

 

Doporučení provedení rozšířené lymfadenektomie 

Rozšířená LND může hrát roli v léčbě podskupiny případů se středním rizikem s > 5% pravděpodobností rizika pozitivních lymfatických uzlin   podle nomogramu a ve všech případech s vysokým rizikem.

Rozšířená  LND  může  zvýšit  přesnost  stagingu  a  ovlivnit    rozhodování  o  adjuvantní terapii. Počet odstraněných lymfatických uzlin koreluje s časem do progrese

Chirurgická morbidita musí být zvažována proti léčebnému efektu, a rozhodnutí musí být provedeno na základě individuálního posouzení situace u konkrétního pacienta

 


Závěry a doporučení EAU pro RAPE
  

 

Indikované

Stupeň

doporučení

Pacienti s lokalizovaným CaP s nízkým a středním rizikem (cT1a-T2b/GS 2-7/PSA<20ng/ml/expaktace života>10let

 

1b

Možné

 

Pacienti se stádiem onemocnění T1a a expektací života>15 let nebo GS 7

3

Vybraní pacienti s lokalizovaným CaP o malém objemu

s vysokým rizikem (cT3a nebo GS 8-10 nebo PSA>20ng/ml

3

Pečlivě vybraní pacienti s CaP s velmi vysokým rizikem (cT3b-T4 N0 nebo jakékoliv T N1) – v rámci multimodálního přístupu

 3

Krátkodobá (3 měsíce) nebo dlouhodobá (9 měsíců) neoadjuvantní LHRH terapie není doporučena v léčbě stádií T1-T2 CaP

 

1a

O nervy šetřící postupy bychom se měli snažit u pacientů se zachovalou erektilní funkcí s nízkým rizikem extrakapsulární penetrace CaP

(T1c, GS<7ng/ml a PSA < 10 ng/ml nebo dle Partinových nomogramů)

 

3

O jednostranné zachování NC svazků se můžeme pokusit u stádií T2a-T3a

 4

 

 

Souhrn doporučení EAU k provádění RAPE a eLND u pacientů s vysoce rizikovým CaP 

RAPE je racionální léčebný postup u vybraných pacientůl s cT3a CaP, GS 8-10 nebo PSA>20 Dále je RAPE možností u velmi pečlivě vybraných pacientů c cT3b-4 nebo jakékoliv cTN1 CaP v rámci multimodálního přístupu

 Volba postupu by měla být  provedena  až poté, co byly všechny  možné léčebné modality prodiskutovány v rámci multidisciplinárního týmu (urolog, klinický onkolog, radiační onkolog,radiolog)  a  po  zvážení  všech  výhod  a  negativ  jednotlivých  možných  postupů, s posouzením aktuálního stavu a možností konkrétního pacienta

Pokud je prováděna RAPE, je nutno provést i pánevní LND, protože postižení LU je u těchto pacientů časté.

Pacient musí být informován o pravděpodobnosti multidisciplinárního přístupu na základě peroperačního a pooperačního nálezu (pozitivní chirurgické okraje, extraprostatická progrese, invaze do SV) – adjuvantní RT po zhojení

Pokud je zjištěno peroperačně postižení LU, může být zvolena adjuvantní HT

Rozšířená LND není nutná u lokalizovaných CaP s nízkým rizikem, protože riziko postižení LU nepřesahuje 5%

Rozšířená LND by měla být provedena u lokalizovaného CaP se středním rizikem, pokud pokud pravděpodobnost postižení PU je vyšší než 5%, stejně jako u CaP s vysokým rizikem, kde je riziko postižení LU 15-40%

Limitovaná LND by neměla být prováděna

 

Léčba ozářením (radioterapie - RT)

RT představuje excelentní terapeutickou možnost pro celou řadu mužů s KP.

Je lepší alternativou pro muže, který je starší a jehož šance na definitivní vyléčení operací jsou nižší. Tímto způsobem jsou kandidáti této léčby "negativně vyselektováni" a patří sem především starší muži, v horším celkovém zdravotním stavu, pro které by operace představovala nepřiměřené riziko, muži, jejichž KP se stal lokálně pokročilým a v tomto stadiu lokálně chirurgicky neodstranitelným, a samozřejmě muži, kteří rizika operace prostě podstoupit nechtějí. Největší výhodou radioterapie je, že se nejedná o operaci, největší nevýhodou (zejména u mladšího pacienta) je to, že schopnost vyléčit nádor nemusí být trvalá. Výskyt nežádoucích účinků je méně závislý na lékaři provádějícím terapii při dodržení všech principů a metodiky léčby a vybavení odpovídající technologií.

Otázkou je ovšem volba léčby u muže, který spadá někam mezi tyto dvě krajní skupiny, do jakési "šedé zóny" a může být potencionálním kandidátem jak operace, tak radioterapie. Zde je nepochybně nezbytné zvážit znovu všechna fakta, možný scénář horšího výsledného efektu, který se může dostavit - co když po operaci bude pacient bez nádoru, ale s trvalými komplikacemi, nebo co když po prodělané RT bude zprvu bez obtíží, ale s trvale rostoucím PSA  ukazujícím  na  recidivu  nádoru  -  která  varianta  (a  k  oběma  může  dojít)  by  byla přijatelnější? Důležitou a logickou otázkou je také otázka kombinované léčby. RAPE po neúspěšné RT je provázena rizikem komplikací s velmi spornou šancí na trvalé vyléčení. RT po RAPE je u určité skupiny pacientů (s nepříznivými charakteristikami nádoru a známkami, že lokálně bohužel zůstal po operaci stále přítomný nádor) indikována.

Bylo prokázáno, že úspěšnost léčby je závislá na výši dávky ozáření (čím větší dávka, tím větší pravděpodobnost úspěšné léčby, ale také tím vyšší pravděpodobnost  výskytu nežádoucích účinků). Pokrok současných technologií (zobrazení, počítačová kalkulace dávky, specifické zastínění...) umožnil zdokonalit současnou RT ve smyslu přesného ozáření nádoru vysokou dávkou, a přitom šetření okolních tkání. Tvar prostaty je individuálně velmi rozdílný a individualizace kalkulace dávky ozáření je naprosto nezbytná.  

Není předmětem tohoto sdělení zabývat se technologiemi a vlastním prováděním RT – to je v kompetenci radiačního onkologa.. V této oblasti jenom několik poznámek, které se týkají urologa, jako nositele odpovědnosti za celkovou léčbu karcinomu prostaty.

 

Neadjuvantní a adjuvantní hormonální terapie v kombinaci s RT

Některé randomizované studie jasně ukázaly, že u některých pacientů s nemetastatickým CaP je samotná RT méně účinná ve srovnání s kombinací RT + ADT.

Studie EORTC 22863 – 415 pacientů s T1-2 GS/T3-4 N0M0 + jakékoliv G. Srovnání RT vs RT+ADT (LHRH + AA). ADT byla zahájeena  současně s RT. RT – 50 Gy (pánev) + 20 Gy(prostata).  Přežití (med. 66 měsíců) –  RT+ADT: 78%; RT: 62%.  10 leté  OS/PFS – RT+ADT: 58,1%/47,7%; RT: 39,8%./22,7%. Kardiovaskulární mortalita 11,1% vs 8,2%.(44) Studie RTOG 8531: 8531 pacientů T3-4 N0-1 M0 nebo pT3 po RAPE. ADT(LHRH) byla zahájena týden před ukončením RT a pokračovala do relapsu CaP(skupina I), nebo byla zahájena při progresi(skupina II).  Skupina I: 15% po RAPE, 14% N1; skupina II: 29% po RAPE, 26% N1. RT: 45Gy páne+ 20-25Gy prostat/lůžko.10 let OS: I – 49%; II – 39% (45).

Studie RTOG 86-10: 471 pacientů s CaP T2-4 N0-X M0. ADT(LHRH+AA) byla zahájena 2 měsíce před RT a pokračovala do ukončení RT(I) nebo zahájení při relapsu CaP(II). RT: 45 Gy( pánev) + 20-25 Gy(prostata). 10 let OS: 43%(I) vs 34%(II); 10 let tumor specifická mortalita: 23%(I) vs 36%(II). Nebyl signifikantní rozdíl v četnosti kardiovaskulárních komplikací (46).

Řada dalších klinických studií se zabývala především posuzováním optimálního načasování a doby trvání neoadjuvantrní/adjuvantní léčby - RTOG 94-08, EORTC 22991, EORTC-22961, Trans-Tasman Oncology Group (TROG), RTOG 94-13, RTOG 92-02. 

 

Výstupem z těchto studií jsou následující doporučení:

CaP s nízkým rizikem: RT s modulovanou intenzitou s eskalací dávky bez ADT. Alternativou může být brachyterapie

CaP se středním rizikem: pacienti, u kterých je možná ADT – IMRT v kombinaci s ADT (4- 6 měsíců. U pacientů, kterým nelze aplikovat ADT (komorbidity, nesouhlas pro preferenci sexuální aktivity) – IMRT (80 Gy) nebo kombinace IMRT + brachyterapie. (47,48)

CaP s vysokým rizikem (T1-2 N0-X M0 s PSA>20 ng/ml a/neboGS 8-10: krátkodobé podání ADT nemá vliv na OS. Je vysoké riziko relapsu mimo ozařovanou oblast a je tedy doporučen kombinovaný postup – IMRT s eskalací dávky vč ozáření oblasti pánevní LU + dlouhodobá ADT. Délka trvání ADT se řídí podle WHO performance status, komorbidit a počtu špatných prognostických faktorů (cT > T2c; GS 8-10; PSA > 20 ng/ml)

CaP T3-4 N0-1 M0 - provedené studie potvrzují jednoznačný benefit kombinace RT a ADT ve srovnání s ADT samotnou. Kombinovaná léčba snižuje riziko úmrtí o 23% a riziko úmrtí na CaP o 46%.(49,50) V jiné studii byla při mediánu sledování 7,6 roku tumor specifická mortalita 23,9% u ADT samotné a 11,9% u kombinované léčby, celková mortalita po 10 letech byla 39,4% u ADT a 29,6 u kombinace ADT + RT (51).

 

Pooperační (adjuvantní) radioterapie (ART) po RAPE - stádium pT3, GS>7 a pozitivní chirurgické okraje (R1) jsou spojeny s rizikem lokální recidivy ve více než 50% během 5 let (52,53). Některé prospektivní klinické studie se zabývaly přínosem ART po RAPE (EORTC 22911, ARO 96-02, SWOG 8794). Z jejich analýz rezultovalo doporučení pro postup u pacientů s pT3 CaP s rizikovými faktory lokální progrese ( R1, ruptura kapsuly a /nebo invaze do SV s PSA<1ng/ml):

  1. adjuvantní RT lůžka prostaty po restituci močových funkcí
  2. klinické a biologické  sledování se záchrannou RT před dosažením hodnoty PSA 0,5 ng/ml.(54,55,56,57,58,59)

Odložená ( záchranná) radioterapie po RAPE (SRT) SRT nabízí možnost léčby u pacientů s perzistující nebo progredující hladinou PSA po RAPE. U více než 60% pacientů, kteří jsou zaléčení před dosažením hodnoty PSA 0,5 ng/ml je dosaženo nedetekovatelné hodnoty PSA a je tak šance přibližně 80% PFI během 5 let (58,59).

Rozhodnutí,    zda    zvolíme    u    vysoce    rizikového    pacienta    s CaP    pT3-4N0M0 s nedetekovatelným PSA ART nebo vyčkáme indikce SRT je obtížné. V praxi by měl urolog pacienta před RAPE poučit o možnosti následné RT v případě přítomnosti rizikových faktorů progrese a pokud tato situace nastane, diskuse o volbě postupu a načasování další terapie by se měl účastnit i poučený pacient

 

Toxicita radioterapie - pacient musí být poučen o možné urogenitální a gastrointestináloní toxicitě radioterapie

 

Četnost projevů pozdní toxicity RT – EORTC 22863 (60) 

Toxicita

Stupeň 2 (%)

Stupeň 3 (%)

Stupeň 4 (%)

GU

 

 

 

cystitis

4,7

0,5

0

Haematuria

4,7

0

0

Striktura

4,7

1,3

1,0

inkontinence

4,7

0,5

0

Celková GU toxicita

 

12,4

 

2,3

 

1,0

GI

 

 

 

proctitis

8,2

0

0

Chronický průjem

3,7

0

0

Střevní obstrukce

0,2

0,2

0

Celková GI toxicita

 

9,5

 

0,2

 

0

Otoky DKK

1,5

0

0

Celková toxicita

19,0

2,7

1,0

 

Pokud jde o erektilní funkce, poškození v souvislosti s RT je menší než u RAPE. Metaanalýzy studií prokázaly, že pravděpodobnoat zachování erektilní funkce  po 1 roce od terapie je 0,76 po brachyterapii, 0,60 po kombinaci brachyterapie a EBRT, 0,55 po EBRT, 0,34 po nervy šetřící RAPE a 0,25 po standardní RAPE (61)

Je třeba zmínit i riziko indukce sekundárních malignit (rektum, močový měchýř) po RT, které bylo prokázáno v některých studiích, V retrospektivní studii hodnotící 30552 mužů po RT a 55552 mužů po RAPE bylo zjištěno 1,7x vyšší riziko vzniku karcinomu rekta ve skupině po RT a 2,34 x vyšší riziko vzniku karcinomu močového měchýře (62,63).

 

Doporučení EAU pro radioterapii s kurativním záměrem 

U lokalizovaného CaP – T1c-T2c N0M0: 3D-CRT s/bez IMRT, u mladého pacienta v případě, že není schopen nebo si nepřeje operační řešení

 1b

U vysoce rizikových pacientů je doporučena dlouhodobá ADT před a během RT s cílem prodloužit celkovém přežití.

 2a

U pacientů s lokálně pokročilým CaP (T3-4 N0M0) je doporučena EBRT + dlouhodobá ADT

1b

U pacientů s CaP cT1-T2a, GS<7 (3+4), PSA<10ng/ml, objem prostaty<50ml, bez předchozí TURP s dobrým IPSS může být alternativou transperineální intersticiální brachyterapie s trvalou implantací

 2a

U pacientů s pT3 N0M0 může bezprostřední pooperační ozáření po RAPE prodloužit biochemický a klinický TFI, především v případech pozitivních chirurgických okrajů

 1b

U pacientů s pT2-3 N0M0 je indikovaná záchranná RT v případech perzistujícího PSA nebo při PSA relapsu, do hodnoty PSA 0,5 ng/ml.

 3

U  pacientů  s lokálně  pokročilým  CaP  (T3-4  N0M0)  kombinace  konkomitantní  a adjuvantní ADT v délce trvání 3 roky + EBRT u pacientů s WHO performance status 0-2

 1b

U podskupiny pacientů c CaP T2c-T3 N0-X a GS 2-6 může být doporučena krátkodobá ADT před a během trvání RT

 1b

U  pacientů  s vysoce  rizikovým  CaP  (  c-pN1M0  bez  závažných  komorbidit)  je doporučena pánevní EBRT + dlouhodobá ADT

 2b

 

Konsenzuální doporučené postupy v léčbě karcinomu prostaty (64) 

 

Léčba nízce rizikového (cT1-2a a GS 2-6 a PSA<10 ng/m)l a středně rizikového(cT2b-c a/nebo GS 7 a/neboPSA0-20)karcinomu prostaty

(léčba dle preference informovaného pacienta)

 

1.Radikální prostatektomie

Operační přístupy: otevřená, laparoskopická, robotická

Pacienti s expektací života nad 10 let

Rozšířená pánevní LND ( obligatorně při PSA>10 ng/ml,GS7 nebo cT2b,c)

V indikovaných případech nervy šetřící postupy

 

2.radioterapie s kurativním záměrem

Teleradioterapie – 3D konformní RT nebo IMRT

RT s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní ADT, u pacientů s nízkým rizikem není nutná, u pacientů se středním rizikem – krátkodobé režimy

Brachyterapie – intersticiální (dočasná nebo trvalá)

Kombinovaná zevní RT a brachyterapie

Proptonová terapie – nejsou data EBM

  

3.active surveillance (aktivní dozor) a watchful waiting (pečlivé sledování)

aktivním sledování a odložená lokální léčba – cT1-2a, PSA≤10ng/ml, GS 2-6

zahájení léčby: progrese GS v rebiopsii(za 4-6 měsíců), PSADT<3 roky, známky lokální progrese

důležité pro indikaci sledování – PS, prognóza onemocnění

 

Léčba vysoce rizikového CaP (cT3 a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA>20ng/ml

(léčba dle preference informovaného pacienta, vžda je zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby vhodná koncentrace do specializovaných center) 

Watchful waiting pouze u vybraných případů

RT s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní ADT, ADT prolongovaná na 18 měsíců ( až 3 roky)

RAPE s eLND ( zejména u cT3a s delší expektací života, nutné poučení o pravděpodobnosti následné multimodální léčby v závislosti na patologickém nálezu a dalším průběhu onemocnění.

ADT u pacientů s vyšší hodnotou PSA(primárně monoterapie – LHRH analog/antagonista nebo orchiektomie

  • Časná
  • Odložená
  • Kontinuální nebo intermitentní

 

Adjuvantní léčba po RAPE 

GS>7 ng/ml,R1,pT3, pN1

Radioterapie při progresi PSA - do 0,5 ng/ml

ADT (LHRH analog/antagonista nebo orchiektomie, ev bicalutamiod 150 mg, u N1 LHRH analog/antagonista nebo orchiektomie)

 

Indikace ADT v kombinaci s RT

(neadjuvantní a konkomitantní ADT je lepší než čistá adjuvantní ADT

Optimální doba 

Neoadjuvantní ADT – optimální doba trvání 6-8 měsíců

T2 NxM0, GS 8-10

T3-4 NxM0 GS 6-10

Adjuvantní ADT - optimální doba trvání 18 měsíců, u vysokorizikových tumorů až 3 roky

T1-2 NxM0 GS>6 a PSA>10 ng/ml

T3-4 NxM0

Tx N1 M0

Neoadjuvantní a konkomitantní ADT je lepší než čistá adjuvantní ADT

  

Literatura u autora

Datum přednesení příspěvku: 28. 2. 2014