Relevance klinického hodnocení se zohledněním jednotlivých fází hodnocení.

Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Organizace, hodnocení a standardizace onkologické péče

Téma: Teorie a praxe klinických hodnocení

Číslo abstraktu: 016

Autoři: MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.; prof. MUDr. Jan Žaloudík, CSc.; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Souhrn: Všechna nová léčiva prochází velmi složitým vývojem. V rámci klinického hodnocení musí prokázat léčebný efekt vše při dobré toleranci a akceptovatelné toxicitě. Při posuzování výsledků klinického hodnocení musíme zohlednit design studie, primární a sekundární cíle, fázi klinického hodnocení, apod. Největším přínosem pro klinickou praxi mají výsledky fáze III klinického hodnocení pro svou vysokou reprodukovatelnost. Tato charakteristika je specifická pro studie konfirmující standardy léčby.

Klíčová slova: klinické hodnocení, fáze klinického hodnocení. :

Summary: All a new drugs passes through a very complicated proceses of evolution. The drugs have to confirm therapeutical efficacy, good tolerance and acceptable toxicity during clinical trials. At evaluation of the results from clinical trial we should have in our mind design of clinical trial, primary and secondary endpoints, phase of clinical trial. The biggest cotribution for clinical practice have results from a phase III. clinical studies, because of their high level of reproducibility. This characteristic is specific for trial confirming standards of treatment.

Key words: clinical trial, phase of clinical trial:

Vývoj nového léčiva obecně je dlouhý a složitý proces. Většina léčiv používaných v současné době projde po počátečním laboratorním testováním na buněčných kulturách zkoušením na zvířatech. Pokud se zdá, že látka má nějaký klinický přínos, může být podána lidem po provedení celé řady preklinických testů toxicity na různých zvířecích druzích.
Klinické hodnocení cytostatik navazuje na experimentální výzkum. Jeho cílem je prověřit s konečnou platností vlastnosti cytostatika a rozhodnout o jeho užitečnosti pro klinickou praxi1. Klinické hodnocení se provádí na základě předem stanoveného protokolu klinického hodnocení, který obsahuje jasně definovaný cíl hodnocení, kritéria pro výběr pacientů, pro diagnostiku, četnost souboru, charakteristiku zkoušeného léčiva, definovaný postup pro modifikaci (redukci) dávky, apod.
Klinické hodnocení nového cytostatika prochází různými fázemi. Každá fáze hodnocení má specifický design a vzhledem k tomu, že statisticky se zpracovávají různě veliké soubory zařazených pacientů, mají i různou výpovědní hodnotu.

Fáze I klinického hodnocení má za cíl určení maximální bezpečně tolerované dávky, stanovit nežádoucí toxické účinky a doplnit některé farmakologické ukazatele (farmakokinetika, farmakodynamiky, distribuce, resorbce). Sledování protinádorového účinku zde není hlavním předmětem pozornosti. Výsledky těchto studií jsou důležité pro další fáze klinického hodnocení daného léčiva, zatímco pro rutinní klinickou praxi nepřináší žádné podstatné informace.

Fáze II klinického hodnocení můžeme již považovat za pilotní studie s terapeutickými cíli. V rámci této studie se posuzuje protinádorový účinek cytostatika k různým onemocněním s tím, že se již vyhodnocuje výsledek i kvantitativně1. Pokud dojde k potvrzení klinického efektu, cytostatikum dále postupuje ke klinickému hodnocení fáze III, která je zásadní pro registraci nového cytostatika pro určité onemocnění. V případě vzácnějších onemocnění může i studie fáze II být podkladem k registraci léčiva. Zkoušení probíhá na souboru 30-60 pacientů a tím je i dána určitá reprodukovatelnost a výpovědní hodnota výsledku, která je výrazně větší ve srovnání s fází I klinického hodnocení, ale naopak je menší než v případě fáze III klinického hodnocení, kde hodnocení již probíhá na stovkových až tisícových souborech pacientů. Může zde být určitá variabilita ve výsledcích v rámci hodnocení fáze II ale hlavně ve srovnání s výsledky fáze III. Příkladem je klinické hodnocení protinádorového účinku chemoterapie režimem bFOL (oxaliplatina/5-fluorouracil/leukovorin), v indikaci 1. linie léčby metastatického karcinomu tlustého střeva. Do fáze II klinického hodnocení bylo zařazeno 42 pacientů s výsledkem 3/42 kompletních remisí (7%), 23/42 parciálních odpovědí (56%) s celkovým počtem léčebných odpovědí 63% a mediánem přežití 15,9 měsíce2. V jiném klinickém hodnocení, opět fáze III se však tyto původně velmi optimistické výsledky nepotvrdily. Byl zde použit stejný dávkový režim a ani počet pacientů léčených dle protokolu se zásadně nelišil. Studie byla postavena však s cílem porovnat efektivitu a toleranci režimů na bázi oxaliplatiny bez/a také v kombinaci s bevacizumabem. Jedno z kontrolních ramen byl režim bFOL. Zařazeno bylo 50 pacientů a léčebné schéma bylo identické s režimem z předchozí fáze II klinického hodnocení. V rámci celé studie bylo hodnoceno 147 pacientů v kontrolním rameni (bFOL,FOLFOX,CapOx) se stejnými režimy v kombinaci s bevacizumabem v rameni experimentálním (bFOL/Bev, FOLFOX/Bev, Capox/Bev) 213 pacientů. Léčebná odpověď pro režim bFOL celkově byla pouze 20% a pro kombinaci bFOL/Bev byla léčebná odpověď 34%. Podrobnější výsledky studie, včetně doby do progrese onemocnění, mediánu přežití pacientů, nebyly dosud publikovány v celém rozsahu3. Obdobný rozdíl ve výsledcích klinického hodnocení fáze II byl v případě kombinovaného režimu capecitabin/oxaliplatina (CapOx, XELOX). Ve studii zmiňované výše, tj. zkoumající efektivitu a toleranci CapOx/Bev versus CapOx, kontrolní rameno CapOx na souboru 48 pacientů vykazovalo 29% léčebných odpovědí3. V další studii fáze II bylo ve stejném režimu a dávkovacím schématu zařazeno 96 pacientů, z nichž 53 dosáhlo léčebné odpovědi (55%, kompletní i parciální remise)4. Obdobné rozdílné výsledky můžeme pozorovat i v dalších studiích fáze II., například při hodnocení kombinace capecitabin/irinotecan (XELIRI) v indikaci 1. linie léčby metastatického karcinomu tlustého střeva. Soubory pacientů byly srovnatelné (42-75 pacientů), tj. opět byly zařazeni do hodnocení pacienti dosud neléčení. Léčebné odpovědi dosažené v těchto hodnoceních dosahovaly značné variability, byly v rozmezí 35% až 61%, medián přežití byl od 13,4 do 19,5 měsíce 5-9.

Fáze III klinického hodnocení je nejsložitější a nejnáročnější etapou klinického hodnocení. Porovnává se terapeutická hodnota nového léku, tj. terapeutický efekt a nežádoucí účinky1. Jak již bylo zmíněno výše, na základě výsledků fáze III klinického hodnocení je cytostatikum registrováno na diagnózu a přímo je porovnáváno (v monoterapii či kombinaci) s dosavadním léčebným standardem10. Do studií jsou zařazovány větší počty pacientů, 300 až tisíce. Pro správnou statistickou interpretaci výsledků hodnocení, je třeba již v protokolu stratifikovat pacienty rovnoměrně do srovnávaných ramen klinického hodnocení se zohledněním všech známých rizikových (prognosticky nepříznivých) faktorů. Například pro hodnocení výsledků adjuvantní léčby karcinomu tlustého střeva jsou známy prognostické faktory: věk, pohlaví, celkový stav pacienta, postižení uzlin (N0,N1,N2), rozsah onemocnění T (T1-2, T3, T4), hladina CEA, kompletní data)11. Pro metastatické onemocnění jsou jako prognostické faktory definovány : celkový stav (0 versus 1), místo primárního nádoru (tlusté střevo versus rektum), počet lokalit s metastatickým postižením (1 a více), předléčenost pacienta (adjuvantní chemoterapie, radioterapie, doba do recidivy)12.
Pro každodenní onkologickou praxi jsou tedy výsledky klinického hodnocení fáze III zásadní, konfirmují nové standardy léčby na relativně velkých souborech pacientů včetně vedlejších nežádoucích účinků léčby. V poslední době je součástí i vyhodnocení kvality života pacientů léčených v rámci protokolu.
Variabilita výsledků klinického hodnocení fáze III je výrazně menší než u fáze II. Je však nutné srovnávat srovnatelné, tj. věnovat pozornost cílům klinické studie (primární versus sekundární), vstupním a výstupním kritériím, indikaci režimu na klinické stadium a linii léčby, vedlejším účinkům léčby, apod. Například ve studii X-ACT v adjuvantní indikaci stadia II a III nádoru tlustého střeva byla hodnocena chemoterapie capecitabinem a srovnávána s dosavadním standardem – 5fluorouracil v modulaci leukovorinem (FUFA, Mayo režim)11. Výsledky kontrolního ramene (FUFA) byly srovnatelné s výsledkem předchozí fáze III. klinického hodnocení, studie INT-008913, která porovnávala FUFA (Mayo režim) oproti kombinaci FU v modulaci levamizolem. Při srovnatelném počtu pacientů byly výsledky přežívání bez známek recidivy ve 3 letech (DFS, disease-free survival) byly srovnatelné (63% ve studii INT-0089, 60,6% ve studii X-ACT). Pro pacienty léčené capecitabinem byl DFS 3 roky 64,2% (ekvivalence FUFA)11. Ikdyž tradičně k hodnocení výsledků v adjuvantní indikaci byl v minulosti požadován medián přežití 5 let (OS, overall survival), na základě zhodnocení výsledků 15 randomizovaných studí fáze III. v indikaci adjuvantní chemoterapie nádorů tlustého střeva, na souboru 12915 pacientů bylo prokázáno, že DFS 3 roky koreluje s mediánem přežití 5 let14.
Obdobně srovnatelné výsledky byly publikovány ve studiích fáze III. klinického hodnocení kombinace irinotekan/5-fluorouracil (IFL) v indikaci 1. linie léčby metastatického karcinomu tlustého střeva. K dnešnímu datu byly publikovány 3 studie fáze III. s touto kombinací. Efektivita v I. linii léčby byla ve všech studiích srovnatelná. Léčebné odpovědi (RR, response rate) bylo dosaženo RR 31-39%, doba do progrese 6,2-7 měsíců (PFS, progression-free survival) a medián přežití pacientů OS 14,8-15,6 měsíců (OS, overall survival)12,15,16. I v těchto studiích byla publikována srovnatelná incidence, spektrum i stupeň vedlejších nežádoucích účinků, což také vypovídá o reprodukovatelnosti výsledků dosažených v rámci klinického hodnocení fáze III.
Při posuzování výsledků klinického hodnocení bývají velmi zajímavé vedlejší výsledky hodnocení (sekundární cíle). V poslední době je věnovaná pozornost zvláště sekundární operabilitě v případě metastatického, primárně inoperabilního onemocnění nádorů tlustého střeva. Zvláště v posledních letech, kdy do klinického hodnocení jsou zařazovány kombinace s cytostatiky nové generace – oxaliplatina a irinotekan eventuálně i v kombinaci s monoklonálními protilátkami (bevacizumab, erbitux). Na straně jedné dochází k nárůstu léčebných odpovědí, jsou dosahovány i kompletní remise primárně inoperabilního onemocnění po chemoterapii, na straně druhé výrazně narůstá cena onkologické léčby. Při globálním pohledu na dosažené výsledky v podobě léčebné odpovědi (RR) a jejich odrazu v prodlouženém mediánu přežití o 4-5 měsíců by se mohlo zdát, že se zase o tak úspěšnou léčbu nejedná. Nicméně pro určitou podskupinu pacientů, kteří dosáhnou takovou léčebnou odpověď (down staging), že je možná radikální resekce (metastasektomie, sekundární operabilita), jsou výsledky přežívání u operovaných pacientů dramaticky lepší, než by odpovídalo pro celou studii. Postihnout tyto zásadní odlišnosti a nejlépe pojmenovat prediktivní faktory vedoucí k této zásadní efektivitě chemoterapie jsou cílem dílčích analýz (subgroup analysis).
Uvedením léčiva do klinické praxe jeho klinické sledování a hodnocení nekončí. Další sledování nežádoucích účinku probíhá v rámci fáze IV klinického hodnocení, kde bývají zachyceny jednak méně časté akutní nežádoucí účinky či pozdní nežádoucí účinky až vznik sekundárních malignit.

Závěrem bychom chtěli v době, kdy jsou lékaři zahrnováni výsledky klinického hodnocení nových léčiv, jejich kombinací a aplikačních způsobů, zdůraznit nutnost kriticky nahlížet na předkládané výsledky. Uvědomit si v rámci které fáze klinického hodnocení a na jak velikém souboru pacientů bylo hodnocení prováděno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat designu studie, definici vstupních a vylučovacích kriterií. Možnost retrospektivního srovnání s výsledky předchozích studií počínaje dosaženou léčebnou odpovědí, včetně mediánu přežití, až po toxicitu léčby. Na straně druhé je třeba si uvědomit, že v denní klinické praxi bývají výsledky léčby o něco horší, než by odpovídalo výsledkům dosaženým v rámci klinického hodnocení. Důvodem je podávání chemoterapie neselektované populaci pacientů. Z dalších vysvětlení se nabízí určitá zkušenost pracovišť na kterých klinické hodnocení probíhá, ať již se jedná o diagnostiku či způsoby aplikace chemoterapie, řešení vedlejších účinků agresivnějších režimů a podobně. Tato větší zkušenost vychází také z častějšího používání těchto nových léčebných možností.

Literatura
  1. Klener P.: Chemoterapie. V: Klinická onkologie, editor Klener P., Galén, 2002, 145-154
  2. Hochster H., Chachoua A., Speyer J., Escalon J., Zeleniuch-Jacquotte A., Muggia F.: Oxaliplatin with weekly bolus fluorouracil and low-dose leucovorin as first-line therapy for patiens with colorectal cancer. Journal od Clinical Oncology, 21, 14, 2003, 2703-2707
  3. Hochster H., Welles L., Hart L., Ramanathan RK., Hainsworth J., Jirau-Lucca G., Schpilsky A., Griffing S., Mass R., Emanuel D.: Safety and efficacy of bevacizumab (Bev) whwn added to oxaliplatin/fluoropyrimidine (O/F) regiment as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): tree 1 & 2 studies. Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, 23,165 (Suppl June), 2005, 3515
  4. Cassidy J., Tabernero J., Twelves C., Brunet R., Butts C., Conroy T.,Debraund F., Figer A., Grossmann J., Sawada N., Schoffski P., Sombrero A., Cutsen E., Diaz-Rubio E.: XELOX (Capecitabine plus Oxaliplatin): Aktive first-line therapy for patiens with metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology, 22, 11, 2004, 2084-2091
  5. Kim T.W., Kang W.K., Chány H.M., Park J.O., Ryoo B.Y., Ahn J.S., Zang D.Y., Lee K.H., Kang Y.K., Kim S.R., Kim H.K.: Multicenter phase study of oral capecitabine plus irinotecan as first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer: a Korean cancer Study Group trial. Acta Oncologica, 44, 2005, 230-235
  6. Patt Z.Y., Liebmann J., Diamandidis D., Eckhardt S.G., Javle M., Justice G.R., Keiser W., Lee F.C., Miller W., Lin E.: Capecitabine (X) plus irinotecan (XELIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC): Final safety findings from a phase II trial. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings, 22, 14S (Suppl 15 Jully), 2004, 3062
  7. Bajetta E., Di Bartolomeo M., Mariani L., Cassata A., Artale S., Frustraci S., Pinotti G., Bonetti A., Carreca I., Bianco G., Bonaglia L., Marini G., Iannelli A., Cortinovis D., Ferrario E., Beretta E., Lambiase A., Buzzoni R.: Italian Trial in Medical Oncology (I.T.M.O.) Group. Cancer, 15, 100, 2004, 279-287
  8. Borner M.M., Berhard J., Ditrich D., Popescu R., Wernli M., Saletti P., rauch D., Hermann R., Koeberle D., Honegger H., Brauchli P., lanz D., Roth A.D.: Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). A randomized phase II trial of capecitabine and two different schedules of irinotecan in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: efficacy, quality-of-life and toxicity. Annals of Oncology, 16, 2, 2005, 282-288
  9. Cartwright T., Polez T., Vukelja S.J., Encarnacion C., Boehm K. A., Asmar L.: Results of a phase II open-label study of capecitabine in combination with irinotecan as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal cancer, 5,1, 2005, 50-56
  10. Dušek L. Klinické studie v onkologii – analýza a management dat. V: Obecná onkologie a podpůrná léčba. Adam Z., Vorlíček J., Koptíková J. (eds), Grada 2003, 745-748
  11. Twelves C., Wong A., Nowacki M., Abt M., Burris H., Carrato A., Cassidy J., Cervantes A., fagerberger J., Georgoulias V., Husseini F., Jodrell D., Koralewski P., Kroning H., Maroun J., Rosso R., Schiller J., Seitz J.F., Stabuc B., Tujakowski J., Hazel G., Zaluski J., Scheithauer W.: Capecitabine as adjuvantn treatment for stage III colon cancer. New England Journal of Medicine, 352, 26, 2005, 2696-2704
  12. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotna W., Cartwright T., Hainsworth J., Heim W., Berlin J., Baron A., Griffing S., Holmgren E., Ferrari N., Fyfe G., Rogers Beth., Ross R., Kabbinavar F.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 350, 23, 2004, 1-8
  13. Haller D.G., Catalano P.J., Macdonald J.S., Mayer R.J.: Fluorouracil (FU), leucovorin (LV) and levamisole (LEV) adjuvant therapy for colon cancer: five year final report of INT-0089. Proceedings of ASCO, 1998, 17: 256a. abstrakt
  14. Sargent D.J., Wieand S., Benedetti J., Labianca R., Halley D.G., Shepherd L.E., Seitz J.F., Francini G., De Gramont A., Goldberg R.M.: Disease free survival (DFS) vs. Overall survival (OS) as a primary endpoint for adjuvant colon cancer studies: Individual patient data from 12,915 patients on 15 randomized trials. Journal of Clinical oncology, 2004 ASCO, vol. 22, 14S (July 15 Suppl.), 2004, 3502
  15. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C., et al.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer, Irinotecan Study Group. New England Journal of Medicine 343, 2000, 905-914
  16. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F., et al: A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patiens with previously untreated metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 22, 2004, 23-30

Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2005