SOUČASNÉ MOŽNOSTI PREDIKCE ODPOVĚDI NA ANTI-EGFR TERAPII U METASTATICKÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU (MCRC)

Východiska a cíl:

Systémová léčba mCRC je založena na použití chemoterapie v kombinaci s monoklonálními protilátkami proti VEGF a EGFR. Na tuto léčbu však pozitivně odpoví jen část pacientů, je proto vyvíjena intenzivní snaha o nalezení faktorů predikujících odpověď či rezistenci ještě před zahájením onko­logické terapie. Zatímco v případě dráhy pro VEGF predikce dosud selhává, v případě receptoru EGFR je prediktorů známo hned několik a některé z nich se již používají v běžné klinické praxi.

Závěr:

Mezi„pozitivní prediktory" odpovědi na anti-EGFR terapii se řadí zvýšený počet kopií genu pro EGFR a hladina exprese mRNA dvou hlavních ligandů EGFR - epiregulinu a amphiregulinu. Z tzv. „klinických" prediktorů je diskutována role akneiformního exantému a tzv. „časné regrese nádoru". V klinické praxi se tyto prediktory dosud nepoužívají. „Negativních prediktorů" je známo více. Vychází z jednotlivých článků signálních kas­kád vedoucích od EGFR k jádru buňky (RAS-RAF-MAP2K-ERK a PI3K-AKT-mTOR). Mutace v genu KRAS (mKRAS) je nejrozšířenější a jako jediná se používá v ru­tinní klinické praxi. Nachází se u 34-45 % pacientů s CRC a je zodpovědná za trvalou aktivaci kinázy RAS vysílající stimulační signály k jádru bez ohledu na stav EGFR. Nicméně i po vyloučení této mutace (a tedy potvrzení nemutovaného genu KRAS - wt KRAS) odpoví na anti-EGFR terapii jen cca polovina pacientů. Hle­dají se tedy další prediktory s cílem léčbu ještě více„personalizovat". Jedním z nejvíce ověřených je mutace v genu BRAF (V600E), která se nachází u 5-15 % pa­cientů s CRC. Nevyskytuje se nikdy současně s mKRAS. Kromě negativně prognostického vlivu byl prokázán i její vliv negativně prediktivní, obzvláště u předléčených pacientů. Mutace onkogenu PIK3CA se vyskytuje u 15-18 % pacientů s mCRC. Byly identifikovány 2 varianty - mutace v exonu 9 (60-65 % pacientů) a v exonu 20 (20-25 % pacientů). Negativně prediktivní vliv byl prokázán pouze u druhé z nich. Dráha PI3K-AKT-mTOR je inhibována kinázou PTEN, jejíž mu­tace vedou k nedostatečnému efektu anti-EGFR terapie u mCRC. Exprese PTEN souvisí s mírou mikrosatelitové nestability a je rozdílná v primárním nádoru a metastázách. Personalizovaná onkologická léčba založená na genovém profilování nádorů je považována za léčebnou strategii budoucnosti. Objevení mu­tace v genu KRAS jako prediktoru rezistence k anti-EGFR terapii otevřelo novou kapitolu v onkologii solidních nádorů. Je však nutné si uvědomit, že se sou­časnou úrovní znalostí stojíme teprve na začátku této nesmírně zajímavé kapitoly.

Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZ ČR č. NT/13860-4/2012.