Strategie léčby nádorů hlavy a krku

Abstrakt

Základními kurativními léčebnými modalitami v léčbě karcinomů hlavy a krku je chirurgická léčba a rádioterapie. V případě časných stádií dlaždicobuněčných karcinomů je radioterapie pokládána za rovnocennou alternativou chirurgického výkonu. Volbu léčebného postupu pak ovlivňuje riziko poléčebných komplikací jednotlivých modalit v dané nádorové lokalitě a preference pacienta. U operabilních lokálně a regionálně pokročilých karcinomů hlavy a krku jsou alternativami primární chirurgický výkon s pooperační radioterapií, případně s radiochemoterapií, nebo je indikována primární radiochemoterapie s ponecháním operačního zákroku jako záchranné léčby (např. larynx šetřící postupy). V případě inoperabilních dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku je hlavní léčebnou modalitou radioterapie, biologický účinek samotné radioterapie lze navýšit úpravou frakcionace (hyperfrakcionace, akcelerovaná frakcionace, konkomitantní boost atd.), konkomitantní chemoterapií nebo biologickou léčbou (anti-EGFR terapie).
Od výše uvedeného schématu pro nádory hlavy a krku se odlišují jednak karcinom nosohltanu, u kterého je obvyklým léčebným postupem radikální radiochemoterapie s adjuvantní chemoterapií a karcinomy slinných žláz, kde je základem léčby chirurgický zákrok, obvykle s pooperační radioterapií.

V případech metastatických nádorů hlavy a krku lze vzácně zvolit kurativní postup, obvykle je indikována individuálně paliativní léčba (systémová léčba, radioterapie, chirurgický zákrok), případně symptomatický postup.

Úvod

Obecně strategie léčby v jednotlivých případech vychází z lokality primárního nádoru, histologické klasifikace, rozsahu nádorového onemocnění (primární nádor, uzlinové a vzdálené metastázy) - tedy stádia onemocnění, celkového stavu pacienta (celkový biologický stav, současná onemocnění) a vůle pacienta.

Strategie léčby z hlediska stádia nádorového onemocnění

Časná stádia dlaždicobuněčných karcinomů
U velké části časných stádií nádorů ORL oblasti lze pokládat radioterapii za alternativu radikálního chirurgického výkonu. Radikální radioterapie by měla dostat přednost, pokud od chirurgického výkonu lze očekávat větší mutilaci. Naopak chirurgický výkon by měl být upřednostněn, je-li spojen s minimální mutilací a současně přináší lepší lokální kontrolu.
Při radioterapii časných stádií je velmi důležitá znalost anatomie spádových lymfatických uzlin včetně odhadu rizika jejich subklinického postižení. Lymfatické uzliny v riziku subklinického postižení jsou zahrnuty do cílového objemu a ozářeny dávkou odpovídající 50 Gy.

Lokálně a regionálně pokročilá stádia dlaždicobuněčných karcinomů

Operace + _pooperační radioterapie
Za obecný standard léčby všech lokálně a regionálně pokročilých resekabilních karcinomů v oblasti hlavy a krku je považován radikální chirugický výkon s následnou pooperační radioterapií. Koncept pooperační radioterapie u nádorů hlavy a krku pochází již ze 40. - 50. let minulého století. Data ze 70. let uvádějí v případě pooperační radioterapie snížení relapsů v kontralaterálních uzlinách (při neprovedené disekci) z 27 % na 3,5 % a snížení relapsů ve stejnostranných uzlinách z 25,6 % na 7,8 % ^[1]. Dnes je pooperační radioterapie standardně indikována obecně u lokálně a regionálně pokročilých karcinomů hlavy a krku a v případě těsných či pozitivních resekčních okrajů i u časných stádií.

Operace + _ pooperační konkomitantní chemoradioterapie
V pooperační indikaci ověřovaly dvě randomizované studie (RTOG 95-01 a EORTC 22931) možný přínos přidání konkomitantní chemoterapie k radioterapii ^[2,3]. Na základě následující komparativní analýzy těchto studií je doporučováno indikovat radiochemoterapii v případě pozitivních resekčních okrajů a popsaného extrakapsulárního šíření a její zvážení v případě mnohočetného uzlinového postižení, lymfangio /angioinvaze a perineurálního šíření ^[4].

Orgán záchovné _ postupy
Prokázaný efekt radioterapie, případně radiochemoterapie vedl k hypotéze, že by bylo možné touto léčbou u části pacientů s karcinomy laryngu a hypofaryngu předejít radikálnímu chirurgickému zákroku - totální laryngektomii, která do značné míry snižuje kvalitu života po léčbě. Příklon k těmto orgán záchovným postupům byl podporován zejména dvěma velkými randomizovanými studiemi. Obě studie vycházely z konceptu neoadjuvantní chemoterapie a radikální radioterapie u resekabilních, lokálně pokročilých nádorů hypofaryngu (EORTC studie) a laryngu (VALSG studie), kdy radikální chirurgický výkon je zachován jako záchranný léčebný postup v případě perzistujícího onemocnění po nechirurgické léčbě. Následná randomizovaná studie R91 -11 porovnávající benefit neoadjuvantní chemoterapie a radioterapie proti konkomitantní chemoradioterapii nebo radioterapii samotné v rámci larynx záchovného protokolu prokázalo maximální benefit v případě konkomitantní chemoradioterapie.
Díky možnosti zachování laryngu při stejných výsledcích léčby ve smyslu celkového přežití je konkomitantní radiochemoterapie s ponecháním chirurgického výkonu jako záchranné léčby dnes na řadě pracovišť favorizovanou alternativou léčebného postupu. Primárně nechirurgickou léčbu lze použít i v dalších lokalitách u operabilních lokálně a regionálně pokročilých spinocelulárních karcinomů. Kurativní radioterapii či konkomitantní chemoradioterapii preferujeme zvláště u nádorů hraničně operabilních (nikoliv však z důvodů prorůstání do kostní nebo chrupavčité tkáně), kde by chirurgický výkon znamenal nadměrnou mutilaci či přínos chirurgie by byl sporný, nebo z důvodů celkového biologického stavu pacienta, případně jeho preference.

Orgán záchové postupy - randomizované studie u nádorů hrtanu a hypofaryngu:

• Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VALSG) randomizovala pacienty s lokálně pokročilým supraglottickým nebo glottickým nádorem laryngu (3. nebo 4. stádium), který by vyžadoval totální laryngektomii. V experimentálním rameni pacienti absolvovali tři cykly neoadjuvantní chemoterapie (cisplatina, 5-fluorouracil). V případě alespoň částečné odpovědi následovala zevní radioterapie. Pokud byla po druhém cyklu chemoterapie zaznamenána minimální odpověď nebo progrese onemocnění, byla indikována totální laryngekomie (16% pacientů). Standardní rameno znamenalo podstoupit totální laryngektomii s pooperační radioterapií. Při zhodnoceném desetiletém sledování nebyly zaznamenány rozdíly v celkovém přežití mezi rameny, ovšem v experimentálním rameni zůstal larynx zachován u 64 % nemocných. Při subjektivním hodnocení kvality života pacienti preferovali larynx záchovný postup ^[5].
• EORTC studie měla podobné schéma jako VALSG, ovšem randomizovala pacienty s operabilním karcinomem hypofaryngu Standardním postupem byl radikální chirurgický výkon (parciální faryngektomie s totální laryngektomií), následovaný pooperační radioterapií. V experimentálním rameni pacienti podstoupili dva až tři cykly neoadjuvantní chemoterapie (cisplatina, 5-fluorouracil) a v případě kompletní odpovědi radikální radioterapii. Při tříletém sledování nebyl rozdíl v celkovém přežívání. Zachování laryngu se týkalo 64 % pacientů s kompletní odpovědí na léčbu, 28 % přežívalo bez známek onemocnění a se zachovaným hrtanem ^[6].
• Intergroup studie R91-11 porovnávala tři larynx záchovné režimy u operabilního lokálně pokročilého karcinomu laryngu: neoadjuvantní chemoterapii následovanou radioterapií, konkomitantní radiochemoterapii (s cisplatinou) a samostatnou radikální radioterapii (Forastiere 2003). Standardní frakcionací byla vždy aplikována dávka 70 Gy. Pacienti s původním rozsáhlejším postižením krčních uzlin (N2-N3) byli standardně 6-8 týdnů po dokončení léčby indikováni ke krční disekci. Z randomizace byli primárně vyloučení pacienti s prorůstáním nádoru štítnou chrupavkou do měkkých tkání a více než 1 cm do kořene jazyka. Nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly ve dvouletém a očekávaném pětiletém přežívání. Nicméně vyšší podíl pacientů se zachovaným laryngem v rameni s konkomitantní chemoradioterapií favorizuje tento postup v rámci larynx-záchovného léčebného postupu. ^[7]

Inoperabilní nádory hlavy a krku

U inoperabilních dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku je radioterapie hlavní léčebnou metodou. Efekt radioterapie je navyšován obvykle alterací frakcionačního schématu, konkomitantní chemoterapií, případně biologickou léčbou (protilátky proti EGFR).
Perzistuje-li po kurativní radioterapii původně inoperabilní primární nádor, bývá obvykle další záměr léčby paliativní. V některých případech primární nádor po kurativní radioterapii kompletně vymizí, ale přetrvává nádorová lymfadenopatie. Je-li tento uzlinový nález operabilní, je léčba doplněna o disekci krčních uzlin. Proto je nutné indikovat časně po ukončení radioterapie (s odstupem 6-8 týdnů) kontrolní zobrazovací vyšetření s cílem odhalit případné perzistující nádorové postižení.

Alterace frakcionačních schémat
Standardní frakcionací se v radioterapii rozumí ozařování 2 Gy na frakci 5 krát týdně, tedy 10 Gy týdně. Vyššího biologického účinku při samostatné radioterapii lze dosáhnout buď zkrácením celkové doby ozáření, například ozařováním 6x2 Gy týdně formou tzv. akcelerace, nebo navýšením celkové dávky ozáření při nezměněné celkové době. Ve druhém případě, aby současně nedošlo k navýšení dávky na jednotlivou frakci s vyšším rizikem pozdní toxicity léčby, se využívá například ozařování dvakrát denně dávkou, která je v součtu vyšší než původní 2,0 Gy (například 2x 1,15 Gy) - mluvíme o tzv. hyperfrakcionaci. Akceleraci i hyperfrakcionaci lze kombinovat např. frakcionací s konkomitantním boostem. Navýšení radiobiologického účinku na nádorovou tkáň bohužel jde současně se zvýšením rizika akutních slizničních, případně kožních, reakcí.
Vybrané významné studie hodnotící účinnost radioterapie s alterovanými frakcionačními schématy jsou uvedeny v tabulce.

Navýšení účinku ionizujícího záření pomocí systémové léčby:
U nádorů hlavy a krku je prokázána možnost navýšení účinku radioterapie pomocí chemoterapie a biologické léčby. Pro navýšení efektu radioterapie lze užít i radiosenzibilizující látky -deriváty imidazolu (nimorazol, misonidazol apod.), u nichž se předpokládá zvýšený efekt na hypoxické nádorové buňky. V České republice však tyto látky nejsou schváleny, ale jejich účinky jsou ověřovány zejména dánskými studiemi. Nevýhodou těchto preparátu je neurotoxicita.

Konkomitantní chemoradioterapie
S objevem účinných cytostatik (zejména platinových derivátů) se začala chemoterapie využívat v neoadjuvantní, konkomitatní i adjuvantní indikaci u nádorů hlavy a krku v souvislosti s radioterapií. Její přínos však dlouho nebyl jednoznačný. Až metaanalýzy prokázaly signifikantní benefit konkomitantního podání chemoterapie (nikoliv však neoadjuvantního nebo adjuvantního podání) ve smyslu zlepšené lokální kontroly onemocnění i celkového přežití nemocných ^[14,15]. Podle metanalýzy MACH-NC, publikované v roce 2009, zahrnující 93 randomizovaných trialů s více než 17 tisíci pacienty, největší benefit přináší konkomitantní podání cisplatiny. Za standardní je proto nyní pokládáno konkomitantní podávání cisplatiny, obvykle v dávce 100 mg/m² ve dnech 1, 22 a 43. Rizikem konkomitantního podání chemoterapie je však zvýraznění akutní toxicity záření a současně i nežádoucí účinky chemoterapie samotné (u cisplatiny emetogenní vliv, nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita atd.).

Neoadjuvatní chemoterapie
Neoadjuvantní chemoterapie ovšem běžnou klinickou praxi docela neopustila. Díky randomizovaným studiím fáze III TAX 323 [16] a TAX 324 [17], porovnávající dva režimy neoadjuvantní chemoterapie (TPF: docetaxel + cisplatina + 5-fluorouracil proti PF: cisplatina + 5-fluorouracil) následované standardní radioterapií (TAX 323) nebo radiochemoterapií (TAX 324), kde v obou studiích v rameni s TPF bylo zaznamenáno zlepšení přežití, zůstává neoadjuvantní chemoterapie s režimem TPF alternativou běžné klinické praxe. Jestli je neoadjuvantní chemoterapie s docetaxelem skutečně přínosem proti radiochemoterapii bez neoadjuvance, je ovšem stále diskutovanou otázkou. I proto panel NCCN není jednotný v doporučení tohoto postupu (stupeň doporučení kategorie III) ^[18].

Kombinace radioterapie s biologickou léčbou
Ve studii fáze III byl prokázán i možný přínos současného podání biologické léčby - cetuximabu, humanizované protilátky proti epidermálnímu růstovému faktoru ^[19]. Bohužel ve standardním rameni studie byli pacienti léčeni pouze radioterapií, neexistuje tedy dosud přímé srovnání mezi biologickou léčbou a chemoterapií v konkomitantním podání. Toxicita cetuximabu nespočívá ve zhoršení akutních slizničních reakcí, ale spíše v riziku alergické reakce a v některých případech i ve zvýšení rizika významné kožní toxicity. Nevýhodou konkomitantního podávání cetuximabu je jeho vysoká cena.
V současné době probíhá řada studií, kombinujících výše uvedené postupy či testující nové molekuly v rámci biologické léčby. Lze očekávat, že klinické postupy budou výsledky těchto studií ovlivněny.

Léčba recidiv a metastatické nádory hlavy a krku

Obecně je vždy snaha lokální či regionální recidivy karcinomů ORL oblasti léčit kurativně. V úvahu přichází chirurgický výkon nebo kurativní radioterapie. V případě již inoperabilních recidiv již dříve ozařovaných nádorů je k zvážení reozáření. Pokud ani tato léčebná možnost nepřipadá v úvahu, pak je k zvážení paliativní chemoterapie případně nejlepší symptomatická léčba. Podobně u metastatických karcinomů lze v případě solitární metastázy zvážit operaci nebo např. stereotaktické ozáření. V ostatních případech opět přichází v úvahu paliativní chemoterapie nebo nejlepší symptomatická léčba.

Paliativní systémová léčba

Cílem není vyléčit pacienta, ale nádor zmenšit a tím zmenšit také komplikace, které způsobuje. Současně se snažíme oddálit progresi tumoru a tím prodloužit život pacienta a zlepšit jeho kvalitu. Za těchto okolností by chemoterapeutický režim neměl být natolik toxický, aby docházelo naopak ke zhoršování kvality života. K paliativní chemoterapii uzlinových metastáz přistupujeme až v případě vyčerpání ostatních možností kurativní léčby (krční disekce či radioterapie včetně případného reozáření).
Za standardní paliativní chemoterapeutický režim pro léčbu kurativně neřešitelného recidivujího nebo metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku se pokládá kombinace cisplatiny + 5- fluouracilu. V úvahu připadají i další kombinace cytostatik, jako jsou taxany, karboplatina, metotrexát, mitomycin C a další. Kombinace platinových režimů s taxany nepřinesly v paliativní indikaci zlepšení výsledků. Obecně ovšem platí, že kombinace cytostatik je účinnější z hlediska odpovědi na léčbu než monoterapie.

Nejnovější klinické údaje ukazují, že lepších výsledků ve smyslu zlepšení přežití lze dosáhnout kombinací chemoterapie s biologickou léčbou. Studie fáze III EXTREME prokázala benefit přidání cetuximabu k standardní chemoterapii cisplatina + 5-fluorouracil [20]. Nevýhodou jsou však opět vysoké náklady na biologickou léčbu.

Karcinom nasofaryngu

Nasofaryngeální karcinom se od ostatních karicnomů v oblasti hlavy a krku liší etiologií (u velké části nemocných se předpokládá virová etiologie - EBV), epidemiologií (vysoký výskyt onemocnění v jihovýchodní Asii) i vlastnostmi, související s možnostmi léčby. Lokalita nasofaryngu je nepřístupná radikálním operacím, naopak vzhledem k prokázané citlivosti těchto nádorů k ozařování a chemoterapii je kombinace radioterapie a chemoterapie standardem léčby většiny nasofaryngeálních karcinomů. Výjimkou jsou časná stádia T1N0M0, kde lze použít i samostatnou radioterapii, a metastatické nádory, kde je obvykle již léčba paliativní.
Intergroup trial 0099 porovnával efekt přidání konkomitantní a adjuvantní chemoterapie k RT u lokálně /regionálně pokročilých nádorů nasofaryngu. Již průběžná analýza prokázala statisticky významné tříleté prodloužení přežití bez progrese onemocnění (69% vs. 24%, p<0,001) i tříleté celkového přežití (76% vs. 46%, p<0,001) ^[21]. Obdobné výsledky prokázaly singapurský trial na asijské populaci ^[22].

Karcinomy slinných žláz

Tato problematika zahrnuje histologicky rozmanité maligní zhoubné nádory velkých i malých slinných žláz. Nádory velkých a malých slinných žláz jsou histologicky děleny na adenokarcinom, karcinom z pleomorfního adenomu, karcinom z acinárních buněk, adenoidně cystický karcinom, nediferencovaný karcinom a mukoepidermoidní karcinom, ve velkých slinných žlázách se může objevit i primárně epidermoidní karcinom. Tyto nádory pokládáme za relativně radiorezistentní. Radioterapii u těchto nádorů proto neindikujeme primárně jako samostatnou kurativní léčebnou modalitu, ale poměrně často bývá indikována jako léčba pooperační s cílem snížení rizika regionální recidivy nádoru.
Nádory radikálně odstraněné s malým rizikem progrese (karcinomy z acinárch buněk, low-grade mukoepidermoidní karcinom, smíšené maligní nádory) je možné po operaci pouze sledovat. U ostatních je vždy indikována pooperační radioterapie. Ta se ale obvykle často týká i výše jmenovaných nádorů, většinou z důvodů nejistých okrajů.

Závěr

Při rozhodování o strategii léčebného postupu u pacientů s nádory hlavy a krku je třeba dnes jednoznačně mít na paměti:

1.   Evidence based medicine
2.   Multidiciplinární přístup
3.   Definitivní rozhodnutí dává plně informovaný pacient

Literatura:

1. Fletcher GH. Elective irradiation of subclinical disease in cancers of the head and neck. Cancer. 1972; 29(6):1450-4.
2. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefěbvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004; 350(19):1945-52.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004; 350(19):1937-44.
4. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefěbvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005; 27(10):843-50.
5. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. 1991; 324(24):1685-90.
6. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, Kirkpatrick A, Collette L, Sahmoud T. Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst. 1996; 88(13):890-9.
7. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, Glisson B, Trotti A, Ridge JA, Chao C, Peters G, Lee DJ, Leaf A, Ensley J, Cooper J. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. 2003; 349(22):2091-8.
8. Horiot JC, Le Fur R, N'Guyen T, Chenal C, Schraub S, Alfonsi S, Gardani G, Van Den Bogaert W, Danczak S, Bolla M, et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol. 1992; 25(4):231-41.
9. Horiot JC, Bontemps P, van den Bogaert W, Le Fur R, van den Weijngaert D, Bolla M, Bernier J, Lusinchi A, Stuschke M, Lopez-Torrecilla J, Begg AC, Pierart M, Collette L. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiother Oncol. 1997; 44(2):111-21.
10. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, Jones CU, Spencer SA, Phillips TL, Garden AS, Ridge JA, Cooper JS, Ang KK. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 48(1):7-16.
11. Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, Bentzen J, Bastholt L, Hansen O, Johansen J, Andersen L, Evensen JF. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet. 2003; 362(9388):933-40.
12. Overgaard J, Mohanti BK, Begum N, Ali R, Agarwal JP, Kuddu M, Bhasker S, Tatsuzaki H, Grau C. Five versus six fractions of radiotherapy per week for squamous-cell carcinoma of the head and neck (IAEA-ACC study): a randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2010; 11(6):553-60.
13. Saunders MI, Rojas AM, Parmar MK, Dische S; CHART Trial Collaborators. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 77(1):3-8.
14. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH- NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet. 2000; 355(9208):949-55.
15. Pignon JP, le Maítre A, Maillard E, Bourhis J; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009; 92(1):4-14. Epub 2009 May 14.
16. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, Stewart JS, Jelic S, Betka J, Preiss JH, van den Weyngaert D, Awada A, Cupissol D, Kienzer HR, Rey A, Desaunois I, Bernier J, Lefebvre JL; EORTC 24971/TAX 323 Study Group. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007; 357(17):1695-704.
17. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, Mickiewicz E, Winquist E, Gorbounova V, Tjulandin S, Shin DM, Cullen K, Ervin TJ, Murphy BA, Raez LE, Cohen RB, Spaulding M, Tishler RB, Roth B, Viroglio Rdel C, Venkatesan V, Romanov I, Agarwala S, Harter KW, Dugan M, Cmelak A, Markoe AM, Read PW, Steinbrenner L, Colevas AD, Norris CM Jr, Haddad RI; AX 324 Study Group. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007; 357(17):1705-15.
18. NCCN Clinical Practice guidelines, Version I.2012 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/head-and-neck.pdf
19. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006; 354(6):567-78.
20. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J, Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D, Peyrade F, Benasso M, Vynnychenko I, De Raucourt D, Bokemeyer C, Schueler A, Amellal N, Hitt R.  Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008; 359(11):1116-27.
21. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, Forastiere AA, Adams G, Sakr WA, Schuller DE, Ensley JF. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol. 1998; 16(4):1310-7.
22. Wee J, Tan EH, Tai BC, Wong HB, Leong SS, Tan T, Chua ET, Yang E, Lee KM, Fong KW, Tan HS, Lee KS, Loong S, Sethi V, Chua EJ, Machin D. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union againstcancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6730-8.