Účast stavu centrálních regulačních systémů organismu na patogenezi Ca mammy a prognóze onemocnění.

Patogeneze zhoubných nádorů je zkoumána dlouho, ale kromě pokroků v genetice a buněčné biologii se za posledních několik desítek let mnoho nových a zásadních informací neobjevilo. Srovnáme-li například názory na rizikové faktory (RF) z období asi před 40 lety se současností, nezjistíme ve velkých tlustých knihách i útlejších publikacích žádný posun. Stále přetrvává názor, že základem onkogeneze jsou hlavně mutace onkogenů, nebo supressorových genů, dále vliv zevního prostředí a působení dalších, převážně endogenních RF. Například u nádorů mammy se stále udává, že asi 5% žen s nádory prsu má hereditární formu, další skupina asi 10% žen má familiární formu a zbytek, tzn. 85% jsou formy tzv. ‚sporadické‘, spojované hlavně s gynekologickými RF. Je to ovšem pravda? Už od dob, kdy jsem na fakultě začal pracovat jako ‚pomvěd‘ v Laboratoři biologie nádorů na ústavu patologické anatomie u Sv. Anny v Brně jsem o tom značně pochyboval. Tato otázka mne jako známá ‚červená niť‘ doprovázela celou odbornou kariéru. Před mnoha lety, po odchodu ze ‚Žluťáku‘, jsem při práci v mé mammární ordinaci začal shromažďovat rozsáhlé informace o RF. Ve spolupráci s Dr. Dvořákem a se svým synem, informatikem, jsme později vytvořili tým, který se začal cílevědomě a nekonvenčně zabývat analýzou RF a jejich vlivem na vznik nádorů mammy. Vytvořili jsme skupinu téměř 4000 žen s nádory prsu a bez něj a získali velkou sestavu údajů o RF. U žen s Ca mammy také data o biologických charakteristikách nemocnění. Použili jsme speciálně vyvinuté programové vybavení. Při analýzách jsme se zaměřili na vztahy mezi jednotlivými RF, na podstatu existence RF a jejich působení na organismus.

V předchozích několik letech jsme odbornou veřejnost seznámili ve více než 20 přednáškách v ČR, SR a Německu s dosavadními výsledky, jejichž stručný přehled následuje:

1. U velké části dosud známých RF je přeceňována jejich důležitost (především RF reprodukční).
   
2. Dosud byly ignorovány zásadní RF týkající se fenotypu sledovaných žen.
   
3. Nejdůležitějším faktem zjištěným při speciálních analýzách RF bylo objevení vztahů mezi vznikem Ca mammy a přítomností hypertenze, diabetu II.typu, těžké obezity, hormonálních poruch a jiných chronických onemocnění v osobní anamnéze (OA) a rodinné anamnéze (RA) sledovaných žen. Statisticky významné rozdíly mezi ženami bez a s nádorem mammy byly tak zásadní, že určily další směr výzkumu. Vztah mezi nádorovými a nenádorovými chorobami byl v literatuře potvrzen u nádorů mammy, ovaria, endometria, prostaty, ORL, jícnu, žaludku, kolorekta, jater, pankreatu, ledvin a močového měchýře.
   
4. Velké rozdíly jsme nalezli při srovnání výskytu hypertenze a diabetu II. typu současně v RA i v OA žen. Závěr - u žen s Ca mammy existuje zvýšená penetrance genetických změn.
   
5. Jak je známo, výše popsaná onemocnění jsou i součásti metabolického syndromu a existuje možnost, že se metabolický sy. podílí na vývoji podmínek pro vznik Ca mammy.
   
6. Zjistili jsme, že nejdůležitější RF Ca mammy zásadním způsobem ovlivňují biologické parametry nádorové choroby a také prognózu onemocnění.
   
7. Při literárním bádání po podstatě existence a působení RF bylo zjištěno, že naprostá většina RF (mimo modifikujících) má genetický podklad a mnoho genů, které ovlivňují existenci RF, patří k chronicky známým genům, které se účastní kancerogeneze.
   
8. Další studium RF ukázalo, že stejně jako u nenádorových onemocnění, také při vzniku nádorů nejde primárně z velké části o kritické poruchy genů (vrozené mutace), ale o polymorfismy genů a epigenetické změny. Jejich vzájemná specifická kombinace pak může vést k rozvoji určitých, i nádorových, onemocnění. Podobně jako při průjezdu vlaku nádražím, kdy může jedna poškozená výhybka vést k vykolejení, má stejný efekt průjezd několika bezchybnými výhybkami, ovšem nastavenými tak, že vlak narazí do zdi.
   
9. Předchozí závěry vedly k domněnce, že existuje nějaký obecný princip kancerogeneze, platný pro většinu solidních nádorů, který vede k rozvoji podmínek důležitých pro jejich vznik, a jehož biologické příznaky lze nalézt u velké části nemocných s nádory.
   
   Zcela opomíjenou skutečností je, že ne všechny RF působí přímo na tkáně následně postižené nádorovým procesem. Nejde tedy o klasický vztah genotyp -> fenotyp (plus modifikující vlivy zevního prostředí a dalších RF). Z výsledků našeho dosavadního výzkumu vyplynulo, že u mnoha nenádorových a pravděpodobně i u solidních nádorových onemocnění jde o jiný princip: primární genotyp (+modifikující vlivy) –> intermediální fenotyp –> distální fenotyp. Co je to intermediální fenotyp? Ve všech vyšších živých organismech je to systém provádějící integraci vstupních informací vnitřního a zevního prostředí, zajišťující základní regulační pochody za účelem udržení homeostázy organismu. Při studiu uvedených nenádorových onemocnění jsme si všimli, že vždy je součástí jejich vývoje porucha autonomního nervového systému. Tento systém je jednotkou centrálních regulačních mechanismů, které se skládají z centrální nervové soustavy (CNS), autonomní nervové soustavy (ANS) a dále z hormonálního, imunitního a lokálního tkáňového systému. Vliv ANS není jen projevem antagonistických akcí sympatiku a parasympatiku. Struktura ANS je tvořena několika podsystémy.
   
   Vedle parasympatického nervového systému (PNS) existuje 5 podskupin sympatického nervového systému (SNS) - sympatický adrenergní nervový systém (SANS), systém renin-angiotenzin (RAS), sympatický cholinergní nervový systém (SCHSNS), systém cirkulujících katecholaminů a sympatický nonadrenergní noncholinergní systém. Kromě SNS a PSN patří k ANS také nonadrenergní noncholinergní autonomní nervový systém. Regulace v ANS probíhá na mnoha úrovních. Nejvyšší centra jsou v mozkové kůře, další v limbickém systému, thalamu, hypothalamu (ten byl dlouho považován za hlavní centrum ANS) a prodloužené míše. Nejnižší úroveň zahrnuje struktury v míše, paravertebrálních gangliích a přímo v orgánech a tkáních, které podléhají regulaci ANS (u srdce je to například sinoatriální uzel, který umožňuje práci srdce i po transplantaci, bez nervového spojení s vyššími úrovněmi regulace).
   
   Jak ověřit hypotézu, že ANS se účastní kancerogeneze? Existuje několik možností, jak analyzovat stav a poruchy ANS. Souhrou náhod jsem se v té době seznámil se zařízením využívajícím pro vyšetření ANS analýzu variability srdečního rytmu (VSR) a následně i s autorem tohoto systému Prof. Bayevským z Ruska. Ve světě existuje mnoho podobných systémů, které jsou využívány v kardiologii, neurologii, neaonatologii, toxikologii a v dalších medicínských disciplínách. I když, jak už to bylo v minulém období běžné, první publikace v západní literatuře byly zveřejněny v 2. polovině 60. let (neonatologie), už od r. 1960 byla tato metodika používána při hodnocení zdravotního stavu ruských kosmonautů. Nezanedbatelnou práci v oblasti výzkumu ANS a použití VSR vykonali prof. Peňáz a prof. Fišer z LF v Brně.
   
   Vyšetření ANS pomocí VSR (nebo také HRV – heart rate variability) je založeno na principu analýzy intervalů mezi jednotlivými R kmity srdečního elektrického potenciálu. Využívá se končetinových svodů, analytické jednotky a dále jakéhokoli počítače se speciálním programem. A právě program prof. Bayevského se nejvíce liší od ostatních systémů analýzy VSR, s kterými jsem se mohl seznámit. Použití tohoto systému má velkou zásluhu na získání pozoruhodných výsledků a definování dosud neznámých skutečností. Údaje získané měřením jsou zpracovány pomocí časové analýzy (tepová frekvence, průměr délky intervalů, průměrná odchylka mezi RR kmity - nejznámější údaj, který je označován obecně za vyjádření vlastní variability, a mnoho dalších hodnot). Další metodou je spektrální analýza založená na detekci vyšších řádů kmitů, kterými se projevují různé úrovně řízení ANS. Získaná data byla dále spolu s údaji o RF analyzována speciálním programem vyvinutým našim týmem.
   
   Vyvstaly nové otázky: a) zda existují vztahy mezi stavem ANS a RF, b) vztahy mezi poruchami ANS a kancerogenezí, c) pokud ano, tak jaký je mechanismus působení RF na ANS a změn v ANS na vznik nádorů, d) zda výsledky těchto analýz bude možno použít v klinice.
   
   Ze všech předchozích etap bádání existuje obrovské množství dat, měření, statistických výpočtů a následných analýz, které zde nelze pro nedostatek prostoru předložit. Spokojte se, prosím, pouze s nejdůležitějšími závěry této etapy výzkumu a jejich interpretací.
   
   
   1. Existují vztahy mezi stavem různých podsystémů ANS a vznikem a průběhem mnoha nenádorových onemocnění a Ca mammy. O souvislostech poruch ANS s nenádorovými chorobami není pochyb (množství literárních údajů). Nám se podařilo prokázat existenci vztahů mezi některými parametry VSR a přítomností určitých RF pro vznik Ca mammy. Tyto RF zanechávají ve stavu ANS svůj ‚otisk‘. Lze tak do určité míry objektivizovat dopad RF na ANS a celý organismus.
      
   2. Už při základní analýze vztahu RF a vzniku Ca mammy jsme si všimli, že některé důležité RF ovlivňují biologické charakteristiky a také prognózu nádorového onemocnění. Podobný obraz vyvstal při analýze stavu ANS. Při hodnocení přežívání pomocí metody Kaplan-Mayer a log-rang testu jsme nalezli zajímavé statisticky významné rozdíly. Jen při základním rozdělení všech žen s Ca mammy na 2 skupiny – A) nejsou zjevné příznaky poruch ANS a B) jsou zjevné příznaky poruch ANS – byl u skupiny A medián přežití 228 měsíců a u skupiny B 65 měsíců (p<0,001). A to bez ohledu na další běžné biologické parametry. Jak by dopadlo plánování strategie léčby a dispenzarizace, pokud bychom individuálně u pacientek použili předchozí informace a údaje o aktuálním stavu ANS? Z literatury je, mimochodem, známo, že stav ANS může ovlivňovat radiosensitivitu organismu a reakci na jiné druhy léčby ve smyslu efektivity a vedlejších účinků.
      
   3. Podobný mechanismus – tedy účast poruch ANS na kancerogenezi - lze předpokládat také u jiných solidních nádorů.
      
   4. Příznaky poruch ANS lze najít u 70-80% žen s Ca mammy. Jsou určité rozdíly u pre- a post-klimakterických žen (v následujícím přehledu jsou obě skupiny pro zjednodušení pohromadě). Na základě informací o působení RF a vlivu poruch ANS na kancerogenezi jsme provedli rozdělení žen do nových rizikových skupin:
      
      Skupina A - bez přítomnosti závažných onemocnění v OA a RA (jsou přítomny jen klasické RF, např. reprodukčního charakteru), u kontrolní skupiny bez Ca mammy jde o 51% žen, ve skupině s Ca mammy o 12% žen. Ženy s Ca mammy mají nejméně agresivní chorobu a nejlepší prognózu. Ženy této skupiny nevykazují známky poruch ANS.
      
      Skupina B - přítomnost výše popsaných nenádorových onemocnění v OA, ale ne v RA, ženy bez Ca mammy 18%, ženy s Ca mammy 30%. Nádorem postižené ženy mají horší biologické charakteristiky choroby a statisticky horší přežívání než skupina A. Ženy této skupiny vykazují příznaky poruch ANS, není však zřejmá jejich genetická podstata.
      
      Skupina C - přítomnost vybraných nenádorových onemocnění v RA, nebo mnohočetný výskyt nádorů (GIT, gynekol., prostata, plíce, ORL), nebo kombinace obou možností, nebo 1x Ca mammy spolu s nenádorovými chorobami v RA, vždy nezávisle na přítomnosti jiných RF. Ženy bez Ca mammy 29%, ženy s Ca mammy 51% (!). Ženy s Ca mammy mají velmi špatné biologické charakteristiky a spolu se skupinou D nejhorší přežití, statisticky se významně liší od skupiny C. Ženy této skupiny vykazují příznaky poruch ANS, je zřejmá jejich genetická podstata.
      
      Skupina D - mnohočetný výskyt Ca mammy v rodině, bez závislosti na jiných RF. Ženy bez Ca mammy 2%, ženy s Ca mammy 7%. Ženy s Ca mammy mají podobné biologické charakteristiky a přežívání jako skupina C. Lze předpokládat vrozené mutace onkogenů a supresorových genů, ale také vliv poruch ANS v promoční fázi kanceregeneze.
      
      Běžně je při zařazování žen do rizikových skupin kladen důraz na přítomnost Ca mammy v RA (asi 15% u žen s Ca mammy) a ostatní vzniklé nádory mammy (85%) jsou dosud označovány za ‚sporadické‘, tedy synonymum – ‚nevíme jak vznikly‘.
      
      My nabízíme jiný pohled, při kterém je hodnoceno riziko dle dříve uvedených kriterií (asi 88% žen s Ca mammy patří do vysoce rizikových skupin s vysvětlitelným principem kancerogeneze, tedy pouze asi 12% je ve skupině s nízkým rizikem a nemá zjevnou příčinu). U kontrolní skupiny žen bez nádoru mammy je podle stejných kriterií zařazeno do vysokého rizika 49% a k nízkému riziku pak přináleží 51%.
      
      Co myslíte, nenabízí se zde možnost, jak lépe rozdělit ženy v populaci do rizikových skupin dle zřetelně definovaných a prověřených kritérii a dále další zpřesnění díky znalostí o stavu ANS pomocí VSR a kombinované analýzy s objektivizací vlivu RF na organismus? Výsledkem by mohl být fundovanější přístup k těmto ženám a také možnost cílené prevence.
      
   5. Poruchy ANS mají z velké části genetický původ, jde spíše o polymorfismy, než mutace.
      
   6. Základní podstatou poruch ANS je dysfunkce SANS spojená se selháváním mnoha systémů organismu, s nimiž vytváří spirálu navzájem se posilujících pozitivních zpětných vazeb. Součástí poruch ANS je přesun řídící aktivity z periferie na vyšší centra.
      
   7. Mechanismus účinku velké části známých RF souvisí spíše s vlivem na stav ANS, než s přímým působením na cílové tkáně. Příkladem je kouření, naprostá většina lidí hledá jeho působení v toxickém efektu zplodin kouření na cílové tkáně, ale dle literárních údajů je největší dopad kouření na organismus způsoben cestou aktivace SANS.
      
   8. Mnoho RF je projevem poruch ANS (většina nenádorových onemocnění v OA a RA aj. RF).
      
      
   9. Důsledkem poruch ANS a vlivu dalších RF je:
      
      
      • a) zvyšování prozánětlivého stavu organismu
        
      • b) vznik chronických nenádorových onemocnění
        
      • c) rozvrat hormonálního systému
        
      • d) omezování obranných mechanismů
        
      • e) zvýšení kancerogenního potenciálu organismu s následnými průvodními jevy:
      
      
      1. změny signál. Cest
      2. modif. exprese genů
      3. zvýšení proliferace
      4. snížení APO potenciálu
      5. poruchy DNA (mutace)
      6. poruchy reparace DNA
      7. nestabilita genomu
      8. zvýšení angiogeneze
      9. zvýšení metastatického potenciálu
      10. poruchy imunity
   
   
10. Praktické využití analýzy RF a stavu ANS:
    
    • a) výběr a dispenzarizace rizikových skupin
    • 
      
    • b) cílená prevence
    • 
      
    • c) pomocná diagnostická metoda (tailoring)
    • 
      
    • d) prognostika nádorových onemocnění
    • 
      
    • e) sledování účinnosti preventivních a léčebných metod
    • 
      
    • f) dispensarizace nemocných s nádory
    • 
      
    • g) hodnocení vlivu zevního prostředí (adaptibilita) a jiné
    
    Máte v tom chaos? Nebo jste si dosud mysleli, že kancerogeneze je chaos? Vězte, že dle známé teorie chaosu – každý chaos má svůj řád.