Vývoj léčebných standardů a jejich nákladů na léčbu metastatického kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější onkologická onemocnění. V době stanovení diagnosy 15–30% onemocnění je v klinickém stadiu IV. Pro dlouhodobou prognózu pacienta je zásadní zhodnocení operability onemocnění. Méně než 25% případů je primárně radikálně operabilních.
Pro většinu pacientů tedy zůstává metodou volby paliativní chemoterapie. I paliativní chemoterapie může mít různou intenzitu a při volbě správné léčby je nutné zohlednit celkový stav pacienta (včetně funkce jednotlivých orgánů) a respektovat volbu pacienta.
V klinické praxi se nejčastěji používá intravenosní (i.v.) systémová chemoterapie. Výhodou systémového podání chemoterapie je působení na eventuální metastázy a mikrometastázy, které doposud nebyly u konkrétního pacienta lokalizovány. Méně intenzivní systémová chemoterapie zahrnuje režimy na bázi 5-fluorouracilu v modulaci leukovorinem (FUFA – i.v. bolusová či kontinuální aplikace). Při této chemoterapii lze většinou očekávat velmi dobrou toleranci a minimální toxicitu. Úspěšnost systémové chemoterapie FUFA v léčbě metastatického onemocnění se pohybuje v závislosti na zvoleném léčebném režimu a individuální citlivosti k chemoterapeutikům. Při této chemoterapii lze očekávat prodloužení mediánu přežití pacientů na 12-14 měsíců [1]. Alternativně lze použít capecitabin (Xeloda) či raltitrexed (Tomudex). Tyto preparáty rozšiřují možnosti ambulantní léčby. Při použití vyšších dávek 5-fluorouracilu a leukovorinu v kombinaci s kontinuálním způsobem aplikace léčebná odpověď dosahuje až 44% [2].
Zavedením nových cytostatik (irinotekan, oxaliplatina) do první léčebné linie metastatického onemocnění, zvláště v kombinaci s kontinuální či chronomodulovanou infúzní aplikací FUFA, bylo v současné době dosaženo maximální léčebné odpovědi 40 – 60% [3,4,5]. Zlepšení léčebné odpovědi je provázeno také prodloužením mediánu přežití pacientů na 17–19 měsíců. V případě systémové chemoterapie FOLFOX (oxaliplatina/5fluorouracil/leukovorin) je možné dosáhnout v 15–30% změny původně inoperabilního onemocnění na operabilní s tím, že výsledky těchto pacientů ve smyslu doby přežívání jsou srovnatelné jako u pacientů primárně operabilních. Přežití 5 let je uváděno 40% [6]. Intenzivní chemoterapie je provázena horší tolerancí, častějšími a závažnějšími nežádoucími účinky chemoterapie.
Pro pacienty s metastázami pouze do jater je alternativou regionální intraarteriální chemoterapie. Vzhledem ktomu, že jedním z problémů regionální chemoterapie je relativně častý výskyt extrahepatálního relapsu onemocnění, jako optimální se jeví kombinace intraarteriální (i.a.) a systémové (i.v.) chemoterapie. V případě 5-fluorouracilu lze minimalizovat riziko extrahepatální progrese či relapsu onemocnění použitím vyššího dávkování preparátu v intraarteriální aplikaci. Farmakokinetická studie prokázala, že při aplikaci vysokých dávek intraarteriálně do jater tj. nad 600 mg/m2 bylo dosaženo v periferii srovnatelné koncentrace 5 – fluorouracilu jako při adjuvantní bolusové i.v. aplikaci.
Snaha o zvýšení léčebného efektu v případě metastatického, inoperabilního, kolorektálního karcinomu, vede ke klinickému zkoušení různých variant regionální chemoterapie. Zkoušena je například intenzifikovaná chemoterapie s vysokým dávkováním 5-fluorouracilu (1000 mg/m2), který v kontinuální aplikaci 1 krát týdně po dobu 5 hodin, vykazuje léčebnou odpověď 46–78% s mediánem přežití 20–25,8 měsíců [7]. Se zaváděním nových cytostatik do klinické praxe jsou samozřejmě i tyto cytostatika předmětem klinického zkoušení v kombinacích s regionální aplikací chemoterapie. Například irinotekan v kombinaci s 5-fluorouracilem a v modulaci leukovorinem vykazoval překvapivě nízkou efektivitu léčby, pouze 38% léčebných odpovědí. Ojediněle je však popisované dosažení kompletní remise onemocnění 8. Stejně tak je zkoušena regionální chemoterapie v kombinaci s imunochemoembolizací jaterních metastáz.

Každý typ chemoterapie má odlišnou toxicitu, toleranci, efektivitu (reálné cíle) a cenu, viz. tabulka. Při srovnání ceny regionální a systémové chemoterapie je nutné zohlednit řadu vedlejších nákladů, významných zvláště při intraarteriální chemoterapii. Je nutné připočítat náklady na zavedení a kontrolu i.a. portu přibližně kolem 30.000 Kč.

Tabulka
Příklady chemoterapie metastatického karcinomu střeva


* Cena Kč za 3 cykly či 3 měs. ekvivalent – jen cytostatika
Tabulka se souhlasem autorů převzata, modifikována a doplněna o příklady intraarteriální chemoterapie 11

Vzhledem k širokým možnostem paliativní chemoterapie zůstává prostor pro individualizaci léčby. Při výběru léčebného režimu zohledňujeme celkový stav pacienta, toxický profil jednotlivých léčebných režimů, možnosti spolupráce a přání pacienta. Stejně tak se hledají možnosti předvídat léčebnou odpověď na základě testů na buněčných kulturách (MTT) a molekulárně biologických parametrů, jež mají zásadní vliv na metabolismus klíčových cytostatik v léčbě kolorektálního karcinomu používaných (tymidilát syntáza, tymidin fosforyláza, DPD, apod. Vše je vedeno snahou, vyhnout se v léčbě neefektivní chemoterapii, u které lze předpokládat pouze nežádoucí účinky, eventuálně nárůst rezistence na další cytostatika a oslabení obranyschopnosti organismu. Jde ovšem také o zbytečné vynakládání finančních prostředků na cytostatika a podpůrnou léčbu.

Literatura

1. DeGramont, A., Bosset, J.F., Milan, C.: Randomised trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bomonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a french intergroup study. J. Clin. Oncol., 1997, 15, 808-815
2. Kohne C.M., Schoffski P., Wilke H.: Effective biomodulation by leucovorin of high – dose infusion fluorouracil given as a weekly 24 – hour infusion: Results of a randomised trial in patients with advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 1998, 16, s. 418 – 426
3. Saltz, I.B., Cox, J.V., Blanke, C., Rosen, L.S., Fehrenbacher, L., Moore, M.J.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan study group. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 905-914
4. Giacchetti, S., Perpoint, B., Zidani, R., Le Bail, N., Faggiuolo, R., Focan, C., Chollet, P., Bertheaut-Cvitkovic, F., Larregain-Fournier, D., Levi, F.: Phase III multicenter randomised trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J.Clin.Oncol., 2000, 18, 136-147
5. De Gramont, A, Figer, A., Seymour, M., Homerin, M., Hmissi, A., Cassidy, J., Boni, C., Cortes-Funes, H., Cervantes, A, Freyer, G., Papamichael, D., Le Bail, N., Louvet, C., Hendler, D., de Braud, F., Wilson, C., Morvan, F., Bonetti, A: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18,
   2938-2947
6. Bismuth H., Adam R., Levi F.: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Annals of Surgery 224, 4,1996, 509-520.
7. Arai Y., Inaba Y., Matsueda K., Ariyoshi Y.: Weekly 5 hour hepatic arterial infusion of high dose 5FU for unresectable liver metastases from colorectal cancer in patients without extra-hepatic lesions.
8. Melichar B., Dvořak J., Jandík P., Toušková M., Malířova E., Megancová J., Vobořil Z.: Regional administration of irinotecan in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with colorectal cancer liver metastases – a pilot experience. Hepatogastroenterology 2001, 48, 1721-1726
9. Link K. H., Pillasch J., Formentini A., Sunelaitis E., Leder G., Safi F., Kornmann M., Beger H. G.: Downstaging by regional chemotherapy of non-resectable isolated colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 1999, 25, 381-388
10. Kiss I., Marková J., Tomášek J., Vyzula R., Válek V., Boudný J., Kala Z., Hanke I., Ostřížek T., Leypold J.: naše zkušenosti s intraarteriální lokoregionální chemoterapií metastatického kolorektálního karcinomu do jater. Vnitřní lék. 47, 2001, 12, 829- 833
11. Adam Z., Vorlíček J., Sedláčková S., Kiss I., Skřičková J.: Vývoj účinnosti onkologické léčby a nákladů na ni – karcinom tlustého střeva (vývoj léčebných postupů u málo senzitivních nádorů). V: Obecná onkologie a podpůrná léčba: Adam Z., VorlíčekJ., Koptíková J., Grada 2003, 757-760.