Základní typy parametrů hodnocených v klinických studiích v onkologii.

Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Organizace, hodnocení a standardizace onkologické péče

Téma: Teorie a praxe klinických hodnocení

Číslo abstraktu: 013

Autoři: MUDr. Regina Demlová, Ph.D.; MVDr. Renata Horová

Efektivita nového léčiva nebo nové léčebné kombinace včetně průkazu bezpečnosti musí být před jeho registrací a uvedením na trh prokázána v rozsáhlých kontrolovaných studiích, které jsou naplánovány a prováděny v souladu se všemi celosvětově uznávanými pravidly pro provádění klinických hodnocení. Výsledkem takto naplánovaných studií by pak mělo být jednoznačné definování cílové skupiny pacientů, pro kterou má nová léčba největší přínos, zhodnocení bezpečnostního profilu včetně uvedení očekávaných nežádoucích účinků léčiva a vyhodnocení poměru přínosu a rizik při použití nového léčiva v širší klinické praxi. Celý proces klinického hodnocení je tradičně dělen na IV fáze, přičemž fáze I – III předcházejí případné registraci léčiva. Z hlediska informačního lze studie méně tradičně rozdělit na studie popisné, explorační a studie konfirmační. Explorační studie nemusí vycházet z testované hypotézy, mohou být vedeny retrospektivně nebo prospektivně, mohou ale nemusí srovnávat dvě nebo více skupin. Informace získané z těchto exploračních fází klinického výzkumu pak mohou přispět a často i výrazně napomoci zhodnocení efektu i bezpečnosti nového léčiva. Toto se ukazuje velmi přínosné zejména v posledních letech, tedy v době zavádění nových cílených molekul neboli tzv. biologické léčby nádorů, kdy je se zvyšuje potřeba odhalit ty „správné“ prediktivní faktory a biologické markery pro účinek takto působícího léčiva. Faktem zůstává, že průkazné závěry lze pak učinit až na základě optimalizovaných randomizovaných konfirmačních studií, které jsou také uznávány všemi regulatorními orgány při závěrečném posuzování nového léčiva. Konfirmační studie představují kontrolovaný optimalizovaný systém založený na srovnání různých léčebných postupů, v onkologických studiích většinou současného standardního a experimentálního ramene léčby. Protokolem studie jsou pak dána veškerá pravidla provedení klinického hodnocení včetně uvedení primárního cíle studie (s vhodnými cílovými parametry), definováním skupiny vhodných pacientů (neboli subjektů klinického hodnocení, použijeme-li správnou terminologii), definováním nulové hypotézy, statistické analýzy a léčebného plánu včetně sběru dat.
Toto sdělení by mělo být věnováno především jednotlivým cílovým parametrům, které se objevují jak v exploračních, tak i konfirmačních klinických studiích. Z těch nejdůležitějších se zmíníme alespoň o „Response Rate“, „Time to Progression“ a „Overall Survival“.

Response Rate (RR)
Nejčastěji používaným parametrem ve smyslu „surrogate endpoint“ je tzv. Response Rate (RR). Response Rate je možno definovat jako procentuální dosažení kompletních nebo parciálních odpovědí na podávanou léčbu, a to v protokolu předem definovaných časových intervalech. Obecně lze říci, že Response Rate je považován za vhodný parametr při objektivizaci protinádorové aktivity, neboť spontánní regrese nádoru je výjimečná a zmenšení nebo vymizení nádoru pak lze jednoznačně přičíst léčebnému efektu podávané léčby.
Při hodnocení odpovědí jsou v klinických studiích nyní nejčastěji používána tzv. RECIST kriteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), o kterých bude pojednáno v samostatném sdělení. Stejně jak u WHO kriterii i RECIST kriteria rozlišují kompletní a parciální odpověď (Complete Response, Partial Response – CR, PR), stabilizaci onemocnění (Stable Disease -SD) a progresi (Progression – PD). Response Rate je tedy definován jako procento kompletních nebo parciálních odpovědí (CR + PR), stabilizace onemocnění není hodnoceno jako odpověď.

TTP (Time to Progression)
V konfirmačních studiích v onkologii je často jako primární srovnávaný parametr používán tzv. Time to Progression – doba do progrese onemocnění. Výhodou tohoto parametru je především to, že jej lze dosledovat v kratším časovém období než je tomu u parametru celkového přežití. Oproti celkovému přežití rovněž není jeho výsledek ovlivněn nebo zkreslen podáním druhé, případně další linie léčby. Faktem ale zůstává, že přesné určení doby do progrese onemocnění je vždy určitým odhadem, neboť k aktuální progresi dochází mezi dvěmi plánovanými hodnoceními, nikoliv přesně v den provedeného vyšetření, při kterém byla progrese zaznamenána. Pokud se při následné statistické analýze prokáže statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění v jednom ze srovnávaných ramenech, bereme tento výsledek jako průkazný. Trošku složitější je to pak s převedením „statistické významnosti“ do „významnosti klinické“. Je otázkou, zda například 8-týdenní prodloužení doby do progrese onemocnění přináší jasný klinický benefit pro asymptomatického pacienta léčeného s paliativním záměrem, nemluvě o finanční nákladnosti nových léčiv.

OS (Overall Survival), DFS (Disease-free Survival)
Prodloužení přežití u pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastazujícím nádorem je v konfirmačních studiích, srovnávajících dvě ramena léčby, považováno za „nejprokazatelnější“ cílový parametr. Srovnatelným parametrem v případě adjuvantní léčby je pak prodloužení přežití bez známek onemocnění (disease-free survival).
Oba patří mezi parametry, které se dají vyhodnotit zcela přesně, a to i bez ohledu na jednotlivá měření nádorových ložisek. Současně je možno říci, že patří mezi parametry, které jsou schopny jednoznačně vyhodnotit případný poměr rizika a benefitu při zavádění nového léčiva do klinické praxe. Na druhou stranu však není možno nezmínit i nevýhody použití tohoto parametru jako primárního hodnoceného cíle. Nejzávažnějším negativním argumentem je především ovlivnění celkového přežití následnými léčebnými postupy. Příkladem, je-li nové léčivo srovnáváno se standardní léčbou v první linii metastazujícího nádoru kolorekta, pak je celkové přežití v obou srovnávaných ramen ovlivněno druhou, případně dalšími liniemi éčby. Protokoly klinických studií se snaží řešit tento problém tzv. zkřížením (cross-over) obou ramen léčby po zaznamenané progresi, což následně umožňuje vyhodnotit skutečný přínos nového léčiva i v ovlivnění celkového přežití.
Přežití je parametr, jehož sledování je závislé na čase. Obecně jsou analýzy tohoto typu nazývány „time-to-event analyses“, neboť po určitou dobu sledování (tzv. follow-up time) zaznamenáváme postupně rostoucí počet hodnocených událostí. Definici významných parametrů hodnocených analýzou přežití v onkologii přináší tabulka 1. V závislosti na typu onkologické diagnózy a klinickém stádiu onemocnění může ovšem doba sledování nutná pro zachycení většího počtu událostí představovat měsíce až roky. Dostáváme se tak do problému s průběžným hodnocením přežití, neboť rozhodneme-li se hodnotit přežití v nějakém konkrétním bodě, nebude čas nastání hodnocené události znám pro všechny zařazené subjekty. V konkrétním čase trvání studie získáváme jednak subjekty, u kterých již událost proběhla a její čas je znám, a subjekty bez události, dále pokračující ve studii – doba sledování těchto případů je k datu analýzy brána jako cenzorovaná („censored times“).
Přežití lze srovnávat například u dvou nebo více experimentálních skupin pacientů v určité studii nebo i v rámci jednoho souboru pacientů tříděného na podskupiny. V druhém případě hovoříme o tzv. stratifikaci souboru, stratifikované analýze přežití a parametr dělící soubor pacientů na podskupiny je nazýván stratifikační faktor. Mezi významné stratifikační faktory v onkologii patří klinické stádium, TNM klasifikace, věk nebo výsledky předchozí léčby.

Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2005