23. ZHOUBNÝ NOVOTVAR MOZKU (C71)

23.1 Low-grade gliomy (oligodendrogliom, astrocytom)

23.1.1 Adjuvantní léčba

Pro indikaci pooperační léčby je vhodné kromě radikality výkonu zhodnocení dalších rizikových faktorů (astrocytom, věk > 40 let, KPS < 70 %, nádor > 6 cm, přechod přes střední čáru a neurologický deficit před operací). Přítomnost 3 a více faktorů řadí pacienta do skupiny vysokého rizika (high-risk). K posouzení prognózy pacienta nám mohou pomoci i molekulární markery jako kodelece 1p/19q, mutace genu pro IDH 1 nebo 2. Jejich přítomnost je naopak známkou příznivé prognózy a měly by být standardně vyšetřovány. U IDH wild type nádorů je vhodné zvážit vyšetření metylace promotoru genu pro MGMT (predikce chemosenzitivity k alkylačním cytostatikům).
U pacientů po makroskopicky totální resekci tumoru, případně mladých (< 40 let) s drobným pooperačním reziduem, lze doporučit pouze sledování (watch and wait strategie).
U rizikových pacientů nevhodných pro sledování (po neradikální resekci a/nebo věk > 40 let) je na základě výsledků studie 3. fáze RTOG 9802 doporučena pooperační radioterapie s následnou chemoterapií (6x PCV). Dle dodatečně provedené molekulární analýzy ale tento kombinovaný přístup významně prodlužuje celkové přežití jen u IDH mutovaných low- -grade gliomů, bez ohledu na kodeleci 1p/19q. Pokud není možno podat režim PCV (vysoké riziko toxicity, nedostupnost cytostatik), lze jako alternativu použít temozolomid. U high-risk pacientů nevhodných nebo odmítajících kombinovaný režim volíme jen radioterapii. Samotná chemoterapie (temozolomid) je možnou variantou pro situace, kdy radioterapie není vhodná (např. objemný nádor, odmítnutí pacientem). Její výsledky jsou ale z pohledu dlouhodobé kontroly onemocnění pravděpodobně horší než radioterapie. U pacientů s nepříznivým molekulárně genetickým profilem (především IDH-nemutovaný tumor), s rysy agresivního biologického chování lze volit intenzivní léčebný přístup jako u glioblastomu, zvláště pokud je přítomna metylace promotoru MGMT (Stuppův režim).

Pooperační možnosti léčby low-grade gliomů (LGG)

  • sledování (low-risk skupina) (2A)*,
  • adjuvantní radioterapie + chemoterapie (6x PCV) (1),
  • adjuvantní radioterapie + chemoterapie (12x temozolomid) (2A),
  • adjuvantní radioterapie (2A),
  • konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) (2B)**,
  • adjuvantní chemoterapie (temozolomid) (2B).

*Sledování jen u pacienta po sub/totální resekci, < 40 let, neurologicky stabilního nebo asymptomatického.
**Indikaci Stuppova režimu zvážit při molekulárních znacích přítomných u glioblastomu (IDH-wt, TERT mutace, EGFR amplifikace…).

Režimy pro adjuvantní chemoterapii

  • PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin),
  • temozolomid v monoterapii.

Pozn.: Indikace adjuvantní radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech – radiační onkologie, Věstník
MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).

23.1.2 Léčba recidivy/progrese


Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie.
Paliativní chemoterapii zvažovat u symptomatických onemocnění nebo při známkách anaplastického zvratu.

Režimy pro paliativní chemoterapii

  • PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin), nebo nitrosourea v monoterapii,
  • temozolomid v monoterapii,
  • ostatní režimy paliativní chemoterapie (viz níže).

23.2 High-grade gliomy (anaplastický oligodendrogliom, anaplastický astrocytom,
glioblastoma multiforme)

23.2.1 Adjuvantní léčba


23.2.1.1. Anaplastický oligodendrogliom (IDH mutace a kodelece 1p/19q)

  • radioterapie + (neo)adjuvantní chemoterapie s PCV (1),
  • konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem) (2A),
  • radioterapie (KI < 60 %) (2A).

Režim PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin) - možno zvážit 4x před nebo 6x po radioterapii u anaplastických oligodendrogliomů s přítomnou kodelecí 1p/19q. Dle randomizovaných klinických studií RTOG 9402 a EORTC 26951 byl u této skupiny pacientů potvrzen signifikantní vliv (neo)adjuvantní chemoterapie na prodloužení celkového přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Samotná radioterapie je vhodná jen u pacientů neschopných následné chemoterapie (KI < 60%).

23.2.1.2. Anaplastický astrocytom

  • radioterapie + adjuvantní temozolomid (12x) (1)*,
  • konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A)**,
  • radioterapie (KI < 60 %) (2A),
  • chemoterapie temozolomid při metylaci MGMT (KI < 60 %) (2B).

*Dle dosavadních výsledků studie 3. fáze CATNON bylo potvrzeno prodloužení celkového přežití v rameni s adjuvantní chemoterapií (12 cyklů TMZ) po provedené radioterapii. Pozitivní efekt adjuvantní chemoterapie byl prokázán jen u IDH mutovaných
anaplastických astrocytomů. Vliv konkomitantní chemoterapie s temozolomidem v průběhu radioterapie na celkové přežití zatím nebyl potvrzen, čeká se na finální analýzu. 

**Indikaci Stuppova režimu zvážit při molekulárních znacích přítomných u glioblastomu (IDH-wt, TERT mutace, EGFR amplifikace…).

23.2.1.3. Glioblastoma multiforme

  • konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) (1),
  • konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) + TTF* (1),
  • hypofrakcionovaná radioterapie s konkomitantním a adjuvantním temozolomidem u pacientů > 65 let (Perryho režim) (1), (při předpokladu obtížného zvládání dlouhého šestitýdenního Stuppova režimu)
  • hypofrakcionovaná radioterapie (preference u pacientů > 70 let bez průkazu metylace MGMT nebo u pacientů s KI < 60 %) (2A),
  • chemoterapie s temozolomidem při metylaci MGMT (možnost u pacientů > 70 let (2A) nebo pacientů s KI < 60 %) (2A).

*Léčbu s TTF (Tumor Treating Fields - systém Optune) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s temozolomidem lze zvážit u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním glioblastomem, kteří jsou po provedené konkomitantní chemoradioterapii bez známek progrese nebo recidivy nádoru. Léčba s TTF probíhá do progrese onemocnění. O úhradě léčby s TTF ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 3. 2021 rozhodnuto.


Pozn.: Indikace adjuvantní radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech - radiační onkologie, Věstník
MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).

23.2.2 Léčba recidivy/progrese


Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie. Individuálně po resekci recidivy glioblastomu zvážit pooperační konkomitantní chemoradioterapii následovanou samotnou chemoterapií (3).

23.2.2.1 U pacientů s progresí po předchozí chirurgické a radiační terapii

  • preference režimů temozolomid monoterapie, lomustin monoterapie, PCV.

23.2.2.2 U pacientů s progresí po 1. linii chemoterapie, v celkově dobrém stavu

  • 2. linie chemoterapie – volba odlišného režimu od režimů podaných v adjuvanci nebo 1. linii paliativní chemoterapie:
  • temozolomid v monoterapii,
  • PCV,
  • lomustin (CCNU) v monoterapii,
  • režim PEI (pro 3. a další linii),
  • režim EP (pro 3. a další linii),
  • fotemustin v monoterapii – indikovat u pacientů ve velmi dobrém stavu.

* Léčebná strategie nádorů CNS, zvláště pooperační léčba a léčba recidiv má být určena multidisciplinárním týmem. Standardem by dnes mělo být vyšetřování molekulárních markerů - kodelece 1p/19q, mutace IDH, mutace ATRX, metylace promotoru genu pro MGMT. U středočarových WHO G4 gliomů vyšetřovat mutaci H3-K27M. U intrakraniálního supratentoriálního ependymomu (G2/3) vyšetřovat RELA fúzní gen (prognostický faktor).

Léčebný algoritmus gliálních nádorů mozku dle molekulárních markerů (upraveno dle EANO guidelines 2020)

23.3 Ependymomy


Možno zvážit paliativní chemoterapii na basi derivátů nitrosourey, temozolomidu, platiny a etoposidu u pacientů s vyčerpanými možnostmi chirurgie a radioterapie. Adjuvantní chemoterapie není standardně indikována.

23.4 PNET tumory (meduloblastomy)

U skupiny s běžným rizikem rekurence (reziduální nádor <1,5 cm2, bez metastáz v páteřním kanálu na MR, cytologicky negativní mozkomíšní mok, absence vzdálené diseminace) je indikována pooperační radioterapie kraniospinální osy
nebo konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy s následnou chemoterapií.
U skupiny s vysokým rizikem rekurence (neresekabilní nebo reziduální nádor >1,5 cm2 nebo metastázy v páteřním kanálu na MR nebo cytologicky pozitivní mozkomíšní mok nebo vzdálená diseminace nebo velkobuněčný/anaplastický
meduloblastom nebo supratentoriální PNET) je indikována pooperační konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy s následnou chemoterapií.
V případě recidivy zvažovat resekční výkon s následnou radioterapií a/nebo chemoterapií nebo high-dose chemoterapií s autologní transplantací PBSC.

23.5 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)


Dispenzarizaci provádí radiační a klinický onkolog, neurochirurg, případně praktický lékař. Klinické kontroly probíhají ve spolupráci s neurologem (EEG vyš., antiepileptická léčba).

Laboratorní vyšetření:
 

  • standardně jen při chemoterapii
  • při kortikoterapii glykémie a kalémie
  • při antiepileptické terapii dle indikace hladina antiepileptik v séru, dále KO+dif., jaterní testy.


Zdroj: NCCN guidelines v 3.2020, EANO guidelines 2020.
Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře!!!

Literatura:

  1. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant Temozolomide for Glioblastoma, N Engl J Med, 2005, vol.
    352,no.10, s. 987-996.
  2. Hegi, M.E., Diserens, Gorlia T. et al., MGMT gene silencing and benefit from Temozolomide in Glioblastoma, N Engl J Med, 2005, vol. 352, no. 10, s. 997-1003.
  3. Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C, et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy for patients older
    than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2012;13(9):916-26.
  4. Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08
    randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2012;13(7):707-15.
  5. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al. Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 2016; 374(14): 1344-55.
  6. Baumert BG, Hegi ME, van den Bent MJ, et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a
    randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016; 17(11): 1521-32.
  7. Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine,
    and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol. 2009; 27(35): 5874-80.
  8. Cairncross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol.
    2013; 31(3): 337-43.
  9. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma:
    long-term follow-up of EORTC Brain Tumor Group study 26951. J Clin Oncol. 2013; 31(3): 344-50.
  10. van den Bent MJ. Practice changing mature results of RTOG study 9802: another positive PCV trial makes adjuvant chemotherapy part of standard of care
    in low-grade glioma. Neuro Oncol. 2014; 16(12): 1570-4.
  11. Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, et al. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas: preliminary results of
    radiation therapy oncology group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015; 91(3): 497-504.
  12. Wick W, Roth P, Hartmann C et al. Long-term analysis of the NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with
    PCV or temozolomide. Neuro Oncol. 2016; 18(11): 1529-37.
  13. van den Bent MJ, Afra D, De Witte O, et al. Long term results of EORTC study 22845: a randomized trial on the efficacy of early versus delayed radiation
    therapy of low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in the adult. Lancet. 2005; 366(9525): 985-90.
  14. Cairncross JG, Wang M, Jenkins RB, et al. Benefit from procarbazine, lomustine, and vincristine in oligodendroglial tumors is associated with mutation of
    IDH. J Clin Oncol. 2014; 32(8): 783-90.
  15. Wick W, Meisner C, Hentschel B, et al. Prognostic or predictive value of MGMT promoter methylation in gliomas depends on IDH1 mutation. Neurology 2013;
    81(17): 1515-22.
  16. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta
    Neuropathol. 2016; 131(6): 803-20.
  17. van den Bent MJ, Erridge S, Vogelbaum MA, et al. Results of the interim analysis of the EORTC randomized phase III CATNON trial on concurrent and adjuvant
    temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q co-deletion: An Intergroup trial. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl):abstract LBA2000.
  18. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, et al. A phase III randomized controlled trial of short-course radiotherapy with or without concomitant and adjuvant
    temozolomide in elderly patients with glioblastoma (CCTG CE.6, EORTC 26062-22061, TROG 08.02, NCT00482677). Plenary presentation at: ASCO 2016
    Annual Meeting; June 3-7, 2016; Chicago, IL.
  19. Reifenberger G, Wirsching HG, Knobbe-Thomsen CB, et al. Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat
    Rev Clin Oncol. 2016 Dec 29. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.204. [Epub ahead of print]
  20. Kazda T, Pospíšil P, Jančálek R, et al. Novinky a trendy v léčbě glioblastomů. Acta medicinae, 2016; 5(8): 9-11.
  21. Pospíšil P, Kazda T, Šlampa P, et al. Aktuální onkologická léčba high-grade gliomů.Neurol. praxi 2016; 17(5): 287-292.
  22. Polívka J Jr, Polívka J, Rohan V, et al. Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému. Cesk Slov Neurol
    N 2016; 79/112(5): 534-540.
  23. Národní radiologické standardy - radiační onkologie, Věstník MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).
  24. Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi. MOÚ, 2014, s. 221-250.
  25. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K et al. Treatment of adult nonmetastatic medulloblastoma patients according to the paediatric HIT 2000 protocol: a
    prospective observational multicentre study. Eur J Cancer 2013; 49:893-903.
  26. Franceschi E, Bartolotti M, Paccapelo A, et al. Adjuvant chemotherapy in adult medulloblastoma: is it an option for average-risk patients? J Neurooncol.
    2016 Jun;128(2):235-40. doi: 10.1007/s11060-016-2097-x.
  27. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in
    Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(23): 2306-2316.
  28. van den Bent MJ, Baumert B, Erridge SC, et al. Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant
    temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. Lancet. 2017; 390(10103): 1645-1653.
  29. Lakomý R, Kazda T, Šlampa P. Gliomy. Současná diagnostika a léčba. 2. vydání. Maxdorf Jessenius, 2018.
  30. Bell EH, Zhang P, Shaw EG, et al. Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802: A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine,
    Lomustine (CCNU), and Vincristine in High-Risk Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3407-3417.
  31. Martin J. Van Den Bent, Sara Erridge,et al. Second interim and first molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent
    and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q codeletion. Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, 2000-2000.
  32. Berghoff A, van den Bent M. How I treat anaplastic glioma without 1p/19q codeletion. ESMO Open. 2019;4(Suppl 2):e000534. Published 2019 Aug 20.
    doi:10.1136/esmoopen-2019-000534
  33. Jaeckle KA, Ballman KV, van den Bent M, et al. CODEL: Phase III study of RT, RT + Temozolomide (TMZ), or TMZ for newly-diagnosed 1p/19q Codeleted Oligodendroglioma.
    Analysis from the initial study design. Neuro Oncol. 2020 Jul 17:noaa168. doi: 10.1093/neuonc/noaa168.
  34. Weller M, van den Bent M, Preusser M. et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol (2020).
    https://doi.org/10.1038/s41571-020-00447-z
  35. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Central Nervous System Cancers, Version 3.2020.