Aktualizace dat ze souboru 100 nemocných léčených Avastinem (bevacizumab) v rámci Specifického léčebného programu (SLP) v letech 2005-2009 při příležitosti 5 letých ´narozenin´ dostupnosti tohoto léku.Specifický program Avastin v léčbě metastazujícíh

Úvod

Bevacizumab byl do praxe české onkologie zaveden v roce 2005. Před jeho uvedením byl za garance Ministerstva zdravotnictví a Státního ústavu pro kontrolu léčiv spuštěn Specifický léčebný program, plánující léčbu 100 pacientů. Vyhodnocení výsledků tohoto programu po 5 letech, spolu se dvěma zajímavými kasuistikami nemocných v programu, přinášíme v této prezentaci.

Bevacizumab, monoklonální protilátka zacílená na volný VEGF (klíčový spouštěč nádorové angiogeneze), se v současné době stává nedílnou součástí léčby nemocných nejen s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Jak léčebný přínos, tak tolerance léčby byly za téměř 5 leté dostupnosti léčby ověřeny u více než půl milionu nemocných napříč celým světem i napříč různými onkologickými diagnózami. V Evropě je v současnosti bevacizumab registrován u 4 typů nádorů, z nichž první tři postihují nejpočetnější populaci - u kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, nemalobuněčného plicního karcinomu a karcinomu ledviny. Více než 450 klinických studií zkoumá použití bevacizumabu také u dalších nádorových typů (např. karcinomu žaludku, prostaty, vaječníků a dalších) i v různých stádiích jejich léčby (pokročilé či časné onemocnění).

U nemocných s kolorektálním karcinomem se bevacizumab uplatňuje jako významná součást léčby zejména v první linii. Důkazy z mnoha klinických studií i pozorování z observačních studií a registrů ve světě i u nás poukazují na přínos léku zejména v prodloužení přežití nemocných, prodloužení přežití do progrese choroby, vysokou míru odpovědi a v poslední době i přínos stran zvýšení podílu resekabilních jaterních metastáz.

Metody

Specifický léčebný program měl v plánu zařazení 100 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z do léčby bevacizumabem v kombinaci se standardní chemoterapií na basi fluoropyrimidinů a jejich sledování v tříměsíčním rytmu. V 15 centrech byl průběh léčby sledován a monitorován. Základním cílem programu bylo potvrzení bezpečnosti léčby a sledování její účinnosti.

Zařazováni byli nemocní nad 18 let, s ECOG PS 0-1, bez přítomnosti klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (např. mozkové příhody anebo infarktu myokardu vzniklého v období 6 měsíců před léčbou). Údaje byly shromažďovány za předpokladu souhlasu nemocného s léčbou i publikací dat do jednoduchého záznamového listu 1x za 3 měsíce a správnost záznamů byla pravidelně monitorována.

Odhad přežití bez známek progrese nemoci byl proveden pomocí Kaplan-Meierovy křivky přežití, ostatní hodnocené parametry byly sumarizovány pomocí deskriptivních statistických metod.

Výsledky

V 1. linii bylo léčeno bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií na bazi fluoropyrimidinů celkem 96 nemocných, kteří byli zařazeni v 15 centrech (Masarykův onkologický ústav v Brně, Thomayerova nemocnice v Praze, Krajská nemocnice Liberec, FN Olomouc, FN Plzeň, FN Brno, nemocnice Chomutov, FN Hradec Králové, Všeobecná fakultní nemocnice Praha, FN Motol Praha, nemocnice Nový Jičín, Onkologické centrum J. G. Mengela, FN U sv. Anny Brno, FN Bulovka Praha, nemocnice České Budějovice a FN Ostrava.

Nejčastějším léčebným režimem byl FOLFOX4 21 nemocných (21.9 %), XELIRI 19 nemocných (19.8 %) a XELOX 18 nemocných (18.8 %). Průměrný věk byl 56 let (rozmezí 27-82), zastoupení mužů 66 %, žen 34 %; nad věkovou hranicí 65 let bylo zařazeno 25 (26.0 %) nemocných., ECOG PS 0 (57, 59.4 %), PS 1 (39, 40.6 %).

Bezpečnost byla hodnocena u 96 nemocných - nejčastějšími nežádoucími příhodami, které se objevily během léčby byly: průjem (33; 34.4 %), hypertenze (24; 25.0 %), proteinurie (22; 22.9 %), zvracení (19; 19.8 %), nausea (17; 17.7 %), epistaxe (15; 15.6 %), febrilie (14; 14.6 %), parestezie (13; 13.5 %), leukopenie (11; 11.5 %), neuropatie (10; 10.4 %) aneutropenie (8; 8.3 %). Grade > 3 měly nejčastěji následující nežádoucí příhody: průjem (6; 6.3 %), zvracení (3; 3.1 %), hypertenze (2; 2.1 %) a hypokalémie (2; 2.1 %). U skupiny pacientů nad 65 let se nejvíce objevovaly: průjem (9; 9.4 %), proteinurie (6; 6.3 %), hypertenze (5; 5.2 %), epistaxe (5; 5.2 %), zácpa (4; 4.2 %), parestezie (4; 4.4 %), nausea (4; 4.4 %), leukopenie (4; 4.4 %) a neuropatie (3;3.1 %).

Medián celkového přežití byl u nemocných 24.6 měsíců (19.4; 29.9), medián doby bez známek progrese 10.6 měsíců (8.7; 12.6). Jednoleté celkové přežití OS: 74.7 % (65.9; 83.4), jednoleté přežití bez progrese (PFS): 40.2 % (30.3; 50.1). Celkový response rate (CR+PR) je 52.1 % (zahrnuto je i 7 pacientů s neuvedenou odpovědí).

Kazuistika nemocného léčeného v rámci SLP - indukční léčba bevacizumabem s následnou resekcí jaterních metastáz (Beneš P., KOC FN Olomouc)

U pacienta JL byl v jeho 54 letech diagnostikován karcinom sigmoidea. Již v době diagnozy byla zjištěna generalizace tumoru do jater - dle UZ a následně dle PET 4 ložiska S2-3, S7 (max. velikost 80 mm a minimální 15 mm). Markery CEA 53,9. 21.4.2005 byla provedena resekce sigmoidea, anastomoza colocolická end to end. Histologie: adenoca G2, metastázy ve 2 ze 7 vyšetřených lymfatických uzlin. pT3pN1M1. Jelikož hepatální nález nebyl primárně resekabilní, byla volena terapie 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu. Pooperačně byla od června 2005 do února 2006 aplikována chemoterapie XELOX+Avastin. 4 měsíce od zahájení terapie se hodnota markeru CEA normalizovala.

V únoru 2006 bylo provedeno kontrolní CT, kde jsme zjistili regresi meta jater o cca 50 %, chirurgové hodnotili ložiska jako operabilní. 16.3.2006 byla provedena resekce metastáz levého laloku jater, histologicky popsány meta adenoca G2 a v histopatologickém popisu množství nekroz. Operace nebyla radikální, zůstalo 1 ložisko v pravém laloku jaterním v S7. Pacient se nepřikláněl k další operaci, proto jsme podávali udržovací Avastin každé 3 týdny. Léčba trvala od května 2006 do listopadu 2006, kdy bylo provedeno kontrolní PET CT s nálezem ložiska viabilní nádorové tkáně v oblasti S7. Dne 14.12.2006 byla provedena radikální R0 resekce pravého laloku jaterního s nálezem meta adeno ca s výraznými okrsky nekrózy.

Poté byl pacient pravidelně dispensarizován (klinické vyšetření, laboratorní vyšetření a vyšetření pomocí zobrazovacích metod).

Závěr posledního PET CT vyšetření z prosince 2009 zní: Neprokazujeme ložisko hypermetabolismu glukózy svědčící pro přítomnost viabilní nádorové tkáně.

Marker CEA je v normě. Pacient se cítí velmi dobře, PS 0, je bez známek nádorového onemocnění. Chemoterapii a léčbu Avastinem pacient snášel dobře, bez jakýchkoli nežádoucích účinků, které by souvisely s aplikací Avastinu. Taktéž oba operační výkony probíhaly bez komplikací, nebylo zaznamenáno zvýšené krvácení během operace ani v pooperačním průběhu a i pooperační rekonvalescence probíhala dle našich zvyklostí.

Kazuistika nemocného léčeného v rámci SLP - dlouhodobá udržovací terapie Avastinem (Vítek P., Šedivá M., Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce)

Muž, v době diagnózy věk 49 let. Diagnóza: Ca recti ad vesicam urinariam crescens, metastases multiplices hepatis. Stádium onemocnění: pT4NXM1 (HEP); Histologický nález: Středně diferencovaný tubulární adenokarcinom se slabou hlenotvorbou, kód M 8211/6/2

Průběh onemocnění a léčba:

17.2.2005 - Laparotomia explorativa, subsegmentectomia S VII hepatis propter metastasim, sigmoideostomia axialis. Nález: Rozsáhlý tumor rekta prorůstající ventrálně do močového měchýře, inoperabilní. Metastáza v játrech v segmentu VII. Biopsie (viz výše) odebrána z jaterní metastázy.

24.3. - 25.4.2005 - Ozáření malé pánve (18 MeV) celková dávka 44 Gy, 2 Gy/24 hod., ve 33 dnech. Konkomitantní chemoterapie 5-fluorouracil - kontinuální infuze 400 mg/den ve 22 ozařovacích dnech. Nekomplikovaný průběh.

8.6.2005 - Exenteratio pelvis subtotalis, resectio vasorum iliacorum int. bilat., resectio sigmoidei et cystectomia en bloc, ureterostomia sec. Bricker, lymphadenectomia abdominoiliopelvica.

(2 residuální meta ložiska v pravém laloku jater, resekci nedostupná)

31.8.2005 - 27.6.2006 - Chemoterapie - FolFOx 4 + Avastin (315 mg). Celkem 15 cyklů.

24.8.2005- 31.1.2008 - Udržovací léčba Avastinem (315 mg) 2-týdenní interval. Celkem 36 cyklů.

21.2.2008 - 23.7.2008 - Udržovací léčba Avastinem (510 mg) 3-týdenní interval. Celkem 18 cyklů.

V období 15.6. 2008 - 23.7. 2009 jsou pro probíhající opakované chronické uroinfekce zaznamenány prodlevy v podání Avastinu. Poslední dávka byla podána 23.7. 2009

Komplikace:

5.12.2005 Proteinurie 3,44 g/24 hod.

15.5.2005 Proteinurie 2,49 g/24 hod.

19.7.2006 Proteinurie 1,27 g/24 hod.

22.11.2006 Proteinurie negat.

14.6.2006 Proteinurie negat.

4.10.2007 Protienurie negat.

13.3.2007 Proteinurie negat.

24.11.2008 Proteinurie 2,38 g/24 hod.

29.12.2008 Proteinurie negat.

29.7.2009 Proteinurie 3,7 g/24 hod.

Stav ke 31.1.2010:

Nemocný je bez známek recidivy onemocnění. Bez kauzální terapie.

Při progredující ureterohydronefróze je sledován urologem.

Diskuze ke kazuistice

• Chemoterapie FolFOx + Avastin dosahuje kompletní regrese onemocnění v terénu pokročilého ca rekta a rozsáhlé předchozí cytoredukce ve 2 chirurgických výkonech
• „Udržovací" terapie samotným Avastinem dosahuje zatím 4,5 letého průběhu bez recidivy onemocnění. Ke dni shrnutí interval bez recidivy pokračuje
• Léčba Avastinem probíhá nekomplikovaně. Iniciální proteinurie odeznívá bez vysazení Avastinu
• V průběhu onemocnění narůstají urologické komplikace, bilat. ureterohydronefróza v terénu derivace bilat. ureterostomie sec. Brucker. Její příčina není zcela jasná, může mít souvislost s chronickými uroinfekty. V této souvislosti je zřejmě i nárůst proteinurie v roce 2009.
• Léčba Avastinem je ukončena při urologických komplikacích v době trvání regrese onemocnění

Závěry z kazuistiky

• Průběh onemocnění podporuje „udržovací" terapii Avastinem po dosažení kompletní regrese kombinací chemoterapie a Avastinu.
• Kazuistika podporuje aplikaci „udržovací" terapie po dobu tolerance resp. do vzniku komplikací nebo kontraindikací

K diskuzi

Lze obecně říci, že v době zavedení léku, kdy je jeho profil bezpečnosti znám pouze z populace nemocných přísně vybíraných pro účely klinických studií, odborná veřejnost přistupuje k jeho použití velmi opatrně, takže kritéria použití bevacizumabu byla i v SLP za základě tohoto velmi přísná. Z tehdejší populace byli vyloučeni např. i nemocní s metastázami CNS. Tato kontraindikace již byla z profilu léku i SPC minulý rok vyňata. Nebyli zařazováni ani nemocní v horším stavu dle ECOG (přínos bevacizumabu v kombinaci se šetrnou chemoterapií je i u této populace zjištěn) a též nemocní nad 65 let byli v menšině ač incidence mCRC výrazně narůstá právě u vyšších věkových skupin. V současnosti je spíše než hledisko numerického věku používáno pro indikaci intenzivních režimů hledisko biologického stavu a tak jen pouhý počet let přestává být u starší populace diskriminujícím faktorem.

Kazuistiky výše uvedené ukazují na další náměty vedoucí k pozitivním výsledkům léčby - použití bevacizumabu v paliativním záměru s následnou regresí iniciálně neoperabilních jaterních metastáz v operabilní a jejich úspěšnou nekomplikovanou resekci a dále význam a přínos dlouhodobé léčby Avastinem i po ukončení chemoterapie.

Závěrem

Zjištění u prvních 100 nemocných léčených na území České republiky Avastinem za 5 let sledování odpovídají jak výsledkům z randomizované registrační studie1, pozorování z rozsáhlých světových registrů či poregistračních studií3,4 tak i výsledkům z českého registru5. Všechna dostupná data potvrzují přínos bevacizumabu v přežití, doby do progrese onemocnění i bezpečnost takové léčby v kombinaci s chemoterapií v 1.linii mCRC a podporují tak jeho standardní postavení v léčbě těchto nemocných.

Literatura

1. Hurwitz H et al, Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer; N Engl J Med 2004; 350:2335-42
2. Saltz L et al; Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study; Journal of clinical oncology [0732-183X] yr:2008 vol:26 iss:12 pg:2013-9
3. Van Cutsem E et al, Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study; Ann Oncol 2009
4. Kozloff M et al, Clinical Outcomes Associated with Bevacizumab-Containing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The BRiTE Observational Cohort Study Oncologist, Sep 2009; 14: 862-870 ; doi:10.1634/theoncologist.2009-0071
5. Prausova et al, Safety And Effectiveness Of Bevacizumab In Combination With Chemotherapy In Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Updated Results From A Large Czech Observational Registry; abstract P-0171; WCGC 2009