Antiangiogenní terapie metastatického karcinomu prsu – kazuistiky a přehled znalostí o působení anti-VEGF terapie u karcinomu prsu a možnosti její predikce

   Karcinom prsu je se svojí incidencí 120/100 000 žen suverénně nejčastějším ženským zhoubným nádorovým onemocněním. I přes mírně klesající mortalitu, je stále 30 % – 50 % žen ohroženo recidivou nebo generalizací po úspěšné primární terapii a kolem 10 % - 15 % žen je již v době diagnózy zachyceno v metastatickém stadiu. Pro tyto pacientky máme, i přes pokroky v posledních letech, bohužel stále pouze paliativní léčebné možnosti. Karcinom prsu je z hlediska genotypického dnes dělen minimálně na 5 základních skupin (luminální A, B, bazaloidní, HER pozitivní, claudin-low) s odlišnou prognózou. Ve spojení s pacientskými charakteristikami, které formují mikro a makroprostředí pro růst nádoru, máme nespočet fenotypicky odlišných onemocnění. Pro pacientky s aktivní HER signalizací dominuje v léčbě blokáda této cesty. Pokud je aktivní cesta hormonální, využíváme opakovaně její léčebné ovlivnění. V případě žen, které jsou HER a HR negativní nemáme možnost terapie pomocí blokády těchto cest a jsme odkázání na léčebné kombinace cytostatik.

   V posledních letech se pozornost, po úspěšných studiích u kolorektálního karcinomu, zaměřila na ovlivnění angiogeneze jako potenciálně jednoho z významných dějů při vzniku, rozvoji a udržení nádorového procesu. Působit lze, tak jako u ostatních signálních cest, na úrovni ligandu, receptoru nebo kinázových systémů. U karcinomu prsu je zatím ve výzkumu a klinické praxi nejdále blokáda VEGF/VEGFR cesty, respektive jejího ligandu pomocí monoklonální protilátky bevacizumabu. Na základě registrační studie E2100, která prokázala zdvojnásobení období bez progrese (PFS), byl bevacizumab v roce 2008 registrován. Následné studie AVADO a RIBBON-1 již nepotvrdily nadějné výsledky registrační studie a došlo k prodloužení PFS přibližně o 1-2 měsíce. Následná souhrnná analýza těchto studií navíc nepotvrdila vliv terapie bevacizumabem na prodloužení celkového přežití (OS). Mezi základní diskutované důvody omezeného působení anti-VEGF terapie u karcinomu jsou vliv stadia choroby, ve kterém působíme. Dále jsou to možné negativní vlivy toxicity terapie na klinický výsledek a rychlá progrese choroby po ukončení anti-VEGF terapie. Jako další faktor je zkoumáno možné nadhodnocení role angiogeneze u karcinomu prsu a význam redundance náhradních angiogenních signálních cest. V neposlední řadě hraje roli i vliv samotné chemoterapie v kombinaci s anti-VEGF terapií, tj. látka, dávkování, schéma a délka podávání.

   Pro potřeby účelného podávání jakékoliv terapie je snaha získávat a zkoumat prediktivní biomarkery. Po experimentálním a preklinickém výzkumu a vytipování potenciálních biomarkerů je nutná jejich další validace klinická. Data se primárně získávají retrospektivně z proběhlých velkých klinických studií s určitou dobou sledování pacientů a známým efektem zkoumané léčby. Jejich aplikaci, interpretovatelnost a validitu je nutné následně určit na velkých nezávislých souborech v prospektivních studiích. Prediktivní biomarkery antiangiogenní terapie mohou určit nejideálnější podskupinu pacientů s největším profitem z této terapie, nejenom na prodloužení PFS, ale i OS při zachování dostatečné kvality života. Základním předpokladem hodnocení efektu terapie je citlivá a odpovídající zobrazovací metoda. V případě antiangiogenní terapie nejsou kritéria hodnocení dle RECIST ideální, protože tato terapie často nevede k významným regresím nádorů. Zkoumané jsou v posledních letech metody založené na dynamickém hodnocení (DCE-CT, DCE-MRI, PET) se stanovením krevního průtoku, krevního objemu v nádoru, permeability a velikosti cév. Případně využití bevacizumabu vázaného na radiofarmakum s následným vyšetřením PET/SPECT. Vlastní studované prediktivní biomarkery lze rozdělit na cirkulující, in situ a hodnocení pacientských charakteristik. Z hlediska pacientských faktorů je nejvíce sledován nejčastější nežádoucí účinek bevacizumabu – hypertenze a její vliv na predikci efektu terapie. Publikované studie přinášejí kontroverzní výsledky a nelze podle výskytu a tíže hypertenze řídit anti-VEGF terapii. Z cirkulujících biomarkerů je celá řada s nadějnými výsledky (VEGF, bFGF, IL, HGF, PlGF, TGFbeta, SDF-1, ICAM-1, sVE- GFR, CEC, EPC), které je nutné validovat prospektivně na velkých nezávislých souborech. Jako využitelné se dále zkoumají in situ biomarkery, tj. přítomné v nádorové tkáni. Jejich určování a interpretovatelnost je limitována nutností opakovaných biopsií, dále heterogenitou mezi nádory, ale i uvnitř jednoho nádoru. Jako nadějné se v této skupině jeví polymorfismy genů zodpovědných za tvorbu faktorů angiogeneze. Nejdále je hodnocení genového polymorfismu VEGF, konkrétně VEGF-2578AA a VEGF-1154AA. Dále jsou zkoumány polymorfismy VEGFR-1, VEGFR-2, IL-8, CXCR-2, u kterých je opět nutná další validace. Jako poslední potenciální marker v nádorové tkáni je hodnocení cévní denzity (MVD). Problémy při její validaci jsou nejednotnost a variabilita mezi nádory a tkáněmi, jakož i odlišné metody stanovení a interpretace.

   V tomto sdělení prezentujeme zkušenosti s anti-VEGF terapií u pacientek s metastatickým karcinomem prsu na našem pracovišti formou kazuistik. Přehledovou formou hodnotíme současné znalosti o možných faktorech limitovaného působení antiangiogenní terapie a výzkum potenciálních prediktivních biomarkerů.

   Pro kazuistická sdělení jsme vybrali 5 pacientek, které jsme léčili a léčíme od roku 2009. Jednalo se o pacientky s primárně časným karcinomem prsu s iniciální léčbou odpovídající aktuálním znalostem a možnostem. Po zjištění metastatického postižení byly léčeny dvěma biochemoterapeutickými režimy a to kombinace 1 (paclitaxel 90mg/m2 den 1, 8, 15 á 28 dnů, bevacizumab 10 mg/kg den 1 a 15 á 28 dnů) a kombinace 2 (capecitabin 1000 mg/m2 2 x denně, den 1-14 á 21 dnů, bevacizumab 15 mg/kg den 1 á 21 dnů). Během chemoterapií i po jejím skončení jsou pacientky pravidelně kontrolovány CT vyšetřením á 3 měsíce s hodnocením dle RECIST kritérií. Dále jsou sledovány nežádoucí účinky s hodnocením dle NCI-CTCAE v 3.0, s úpravami terapie dle jejich výskytu a tíže, včetně dalších běžných postupů u onkologických pacientů. Pacientka 1 se léčila mezi 4/2009- 6/2010, PFS 14,2 měsíce. Z nežádoucích účinků byly zaznamenány neuropatie grade 3 a neutropénie grade 3 nekomplikovaná, řešitelné redukcí dávek chemoterapie a podpůrnou terapií. U pacientky 2 léčba probíhala mezi 7/2009-2/2011, PFS 19,7 měsíce. Mimo zmiňovanou hepatopatii grade 3, která se spontánně upravila po vysazení paclitaxelu, byla neuropatie grade 2 a hypertenze grade 2. Pacientka 3 se léčí od 12/2009, zatím je PFS 24,5 měsíce a jediný nežádoucí účinek je hand-foot syndrom (HFS) grade 3, řešený primárně redukcí capecitabinu a při opětovném zhoršení jsme léčbu capecitabinem po 28 sériích ukončili. Pacientka 4 se léčila mezi 4/2010-9/2011, PFS 17 měsíců s neuropatií grade 3, řešenou redukcí a následným ukončením paclitaxelu a hypertenzí grade 1, korigovanou běžnými antihypertenzivy. Poslední pátá pacientka se léčí biochemoterapií od července 2010, PFS je 17,5 měsíce. HFS grade 2 řešený symptomaticky s redukcí dávky capecitabinu a dále hypertenze grade 1 korigovatelná antihypertenzivy. Medián PFS našeho souboru je 17,5 měsíců (14,2-24,5, leden 2012). Kvalita života pacientek je výborná, po celou dobu jsou léčeny ambulantně s ECOG PS 0 a nežádoucí účinky jejich léčby jsou nekomplikované, řešitelné běžnými podpůrnými metodami.