Autologní transplantace u difúzního B - velkobuněčného lymfomu: účinná léčba prognosticky nepříznivých nemocných v 1. kompletní remisi nebo parciální remisi onemocnění

Úvod

Přežití nemocných v pokročilém stádiu difúzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL) s kumulací nepříznivých prognostických faktorů zůstává při konvenčně dávkované terapii výrazně kratší než u pacientů v časných stádiích choroby bez přítomnosti rizikových znaků. I přes léčebné pokroky po zavedení rituximabu do první linie terapie je tento rozdíl stále patrný. Také nemocní, jež mají při diagnóze lymfomu velkou nádorovou masu a úvodním režimem léčby nedosáhnou kompletní remise (CR), mají prognózu velmi vážnou a i přes často podanou záchranou terapii je jejich přežití ve srovnání s nemocnými v kompletní remisi zkráceno. Nadějí na zlepšení osudu těchto skupin nemocných představuje vysoce dávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk (AT), je-li podána po dostatečné úvodní redukci nádoru (v 1. CR nebo 1. parciální remisi - PR) nezkráceným léčebným režimem. Tuto skutečnost potvrdily publikované výsledky randomizovaných studií (Haioun 2000, Milpied 2004), které prokázaly jasný přínos vysoce dávkované terapie (HDT) s AT u rizikových nemocných s DLBCL. I v éře imunochemoterapie se zdá, že HDT s AT budou mít stále své místo v léčbě nemocných s DLBCL (Cortelazzo 2005, Vitolo 2006), a to jak u primárně léčených, tak i u relabovaných forem choroby.

Cílem naší práce bylo retrospektivně zhodnotit zkušenosti s HDT a AT u nemocných transplantovaných s pokročilým a rizikovým DLBCL v 1.CR a u nemocných v 1.PR na Hemato-onkologické klinice FN Olomouc (HOK FNO).

Pacienti a metody

Od května 1999 do července 2006 bylo na HOK FNO transplantováno 55 nemocných s histologicky konfirmovanou diagnózou DLBCL, kteří prvotní léčbou dosáhli CR nebo PR choroby. V souboru bylo 29 žen a 26 mužů, medián věku byl 41 let (rozmezí 19-62 let). 29 pacientů mělo diagnózu centroblastického či imunoblastického lymfomu, 17 pacientů mediastinální (thymický) DLBCL, 7 nemocných mělo popsán DLBCL bohatý na T-lymfocyty a 2 pacienti plasmablastický DLBCL. K diagnostice vzorků byl použit panel imunohistochemických protilátek anti-CD20, CD79a, CD5, CD3, bcl-2 a Ki-67.

Základní charakteristiky souboru nemocných ukazuje tabulka (Tab. 1).

Tabulka 1: Základní charakteristiky souboru 55 nemocných s DLBCL



Primární léčba nemocných, mobilizační režim a množství převedených kmenových buněk (CD34+) při AT ukazuje tabulka (Tab. 2).

Tabulka 2: Charakteristiky a výsledky primární léčby 55 nemocných s DLBCL, mobilizační režim a množství převedených kmenových buněk při AT



Všichni nemocní absolvovali přípravný režim BEAM (BCNU 300 mg/m², etoposide 200 mg/m², cytosine arabinoside 200 mg/m², and melphalan 140 mg/m²) a v den 0 převod autologních kmenových buněk v podmínkách reverzní izolace.

Výsledek léčby (HDT a AT) byl hodnocen v den +100 po převodu kmenových buněk. K hodnocení byla použita konvenční kritéria léčebné odpovědi (Cheson 1999).

Statistická analýza byla provedena výpočtem pravděpodobnosti přežití metodou dle Kaplan-Meiera, k zjištění rozdílů přežití mezi zkoumanými kategoriemi byl aplikován log-rank test. Statistická významnost jednotlivých faktorů pro přežití a 95% interval spolehlivosti byly propočítány podle Coxova modelu. Při hodnocení byly použity programy Statistica for Windows 7.1 (StatSoft Inc., 2005) and SPSS 12.0.1 (SPSS Inc., 2003).

Výsledky

Interval mezi diagnózou a HDT s AT byl v mediánu 7 měsíců (5-18 měsíců). 100 dnů po AT splnilo 38 pacientů (69%) kritéria CR, 12 pacientů (22%) dosáhlo nepotvrzené CR (CRu) a 4 pacienti (7%) byli i nadále hodnoceni v PR. 20 nemocných, kteří dosáhli po úvodní léčbě PR bylo po AT hodnoceno jako CR, 12 další bylo překlasifikováno z PR do CRu. Radioterapie po AT byla indikována u 9 pacientů, všichni měli v úvodu rozsáhlou masu lymfomu. Medián sledování celého souboru nemocných je 42 měsíců (10-100 měsíců) od diagnózy DLBCL. Žádný nemocný nezemřel v důsledku toxicity HDT a AT, žádný z nemocných zatím neměl diagnostikován druhotný nádor nebo myelodysplastický syndrom.

Pravděpodobnost 5letého přežití bez události (EFS) všech 55 pacientů byla 76% (95% interval spolehlivosti /CI/ 63% - 89%) (Graf 1). EFS se statisticky významně lišilo jen u skupiny nemocných mladších a starších 40 let (p=0,046) (Graf 2). Univariantní analýza nepotvrdila, že ovlivnění EFS následnými faktory: věk, pohlaví, podtyp DLBCL (Graf 3), LDH, B2M, s-TK, IPI (Graf 4), aaIPI, úvodní léčba s nebo bez rituximabu a typem primární léčebné odpovědi (CR versus PR) (Graf 5).

Pravděpodobnost 5letého celkového přežití (OS) byla stanovena na 85% (95% CI, 73% to 97%) (Graf 1). OS se statisticky významně lišilo jen u skupiny nemocných mladších a starších 40 let (p=0,022) (Graf 2). Univariantní analýza nepotvrdila ovlivnění OS žádným z následných faktorů: věk, pohlaví, podtyp DLBCL (Graf 3), LDH, B2M, s-TK, IPI (Graf 4), aaIPI, úvodní léčba s nebo bez rituximabu a typ primární léčebné odpovědi (CR versus PR) (Graf 4).

11 nemocných (20%) relabovalo/progredovalo v mediánu 23 měsíců od diagnózy (11-34 měsíců), resp. mediánu 11 měsíců od AT (rozmezí 3-27 měsíců). 7 nemocných zrelabovalo z CR, 2 nemocní z CRu, 1 nemocný progredoval z PR a 1 nemocná měla diagnostikován relaps choroby před dnem 100 po AT (byla v CR po indukční terapii). 6 relabovaných nemocných zemřelo (11% z celého souboru), ve všech případech byla příčinou úmrtí progrese lymfomu.

Závěr

Naše retrospektivní analýza potvrdila schůdnost, bezpečnost a úspěšnost HDT a AT u rizikových nemocných s DLBCL v 1.CR choroby nebo u nemocných v 1. PR. Plná dávková intenzita terapie před HDT a AT hraje stále zásadní roli a přidání rituximabu do 1. linie léčby může dále zlepšit výsledky těchto dříve prognosticky nepříznivých skupin nemocných.

Graf 1: Přežití bez události (EFS) a celkové přežití (OS) u celé skupiny 55 pacientů s DLBCL



Graf 2. Přežití bez události (EFS) a celkové přežití (OS) pacientů podle věku při diagnóze difúzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL)





Graf 3. Přežití bez události (EFS) a celkové přežití (OS) pacientů podle variant a subtypů difúzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL)





Graf 4. Přežití bez události (EFS) a celkové přežití (OS) pacientů s difúzním B-velkobuněčným lymfomem (DLBCL) podle hodnot Mezinárodního prognostického indexu (IPI)





Graf 5. Přežití bez události (EFS) a celkové přežití (OS) pacientů s difúzním B-velkobuněčným lymfomem (DLBCL) podle odpovědi na primární terapii





Doporučená literatura

1. Coiffier B., Gisselbrecht C., Herbrecht R., et al.: LNH-84: a multicenter study of intensive chemotherapy in 737 patients with aggressive malignant lymphoma. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1832 - 1837.
   
2. Cortelazzo S., Rossi A., Carlotti E., et al.: The Addition of Rituximab to High Dose Sequential Chemotherapy (HDS) Programs with Autologous Transplantation Significantly Improves the Outcome of Patients with Refractory or Relapsed B-Cell Non Hodgkin’s Lymphoma. Blood 2005; 106: 2084a.
   
3. Feugier P., Van Hoof A., Sebban C., et al.: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 4117 - 4126.
   
4. Haioun C., Lepage E., Gisselbrecht C., et al.: Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Update results of the prospective
   study LNH87-2. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 1131 - 1137.
   
5. Haioun C., Lepage E., Gisselbrecht C., et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Final analysis of the prospective LNH87-2 protocol - A Groupe d’Etude des
   Lymphomes de l’Adulte Study. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3025 - 3030.
   
6. Milpied N., Lamy T., Casassus P., et al.: Front-line high-dose chemotherapy (HDT) combined with rituximab for adults with aggressive large B cell lymphoma (DLBCL). A pilot study by the GOELAMS. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (Suppl.): 6662.
   
7. Milpied N., Deconinck E., Gaillard F., et al.: Initial Treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1287 - 1295.
   
8. Mounier N., Gisselbrecht C., Briére J., et al.: Prognostic factors in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma treated by front-line autotransplantation after complete remission: A cohort study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 2826 - 2834.
   
9. Pfreundschuh M.G., Trumper L., Osterborg A., et al.: CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOPlike chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006; 7: 379 - 91.
   
10. Reyes F., Lepage E., Ganem G., et al.: ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1197 - 1205.
    
11. Tilly H., Lepage E., Coiffier B., et al.: Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2003;102:4284- 4289.
    
12. Vitolo U., Cabras M. G., Rossi G., et al.: Rituximab as Adjuvant to Dose-Dense and High Dose Chemotherapy (HDC) with Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) as First Line Treatment in Stage III-IV Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) at Poor Prognosis: Final Analysis of Phase II GIMURELL Trial. Blood 2006; 108: 329a.

Práce je podpořena VZ MŠM 619 895 9205