Biologická udržovací léčba u předléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

Úvod

Cílem tohoto sdělení je formou klinických kazuistik demonstrovat přínos udržovací terapie pomocí monoklonálních protilátek Bevacizumab, Cetuximab a Panitumumab u nemocných s chemorezistentním metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž byly vyčerpány možnosti standardní protinádorové léčby v prvé a dalších liniích a toxicita kombinované terapie umožňuje pouze pokračování biologické léčby pomocí výše zmíněných monoklonálních protilátek. Uvedené klinické kazuistiky potvrzují možnost dlouhodobé stabilizace metastazujícího nádorového onemocnění za dodržení podmínky dobré kvality života nemocných.

Klinické kazuistiky

První dvě klinické kazuistiky jsou zaměřené na pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých byla po 12 cyklech chemoterapie FOLFOX+Bevacizumab v první linii zahájena udržovací monoterapie Bevacizumabem v třítýdenním intervalu po dobu 9 a 12 měsíců (oba nemocní v léčbě pokračují). U obou nemocných byla navozena parciální remise či stabilizace nádorového onemocnění dle PET/CT při velmi dobré kvalitě života nemocných s minimálními vedlejšími účinky léčby, za možnosti ambulantního podání Bevacizumabu.

Další klinická kazuistika popisuje případ 75ti letého nemocného, který v listopadu 2007 podstoupil resekci sigmatu pro adenokarcinom s následnou adjuvantní chemoterapií dle schematu FAFU. V lednu 2008 podstoupil tento nemocný pravostrannou hepatektomii pro metastatické postižení jater bez následné zajišťovací chemoterapie a v únoru 2009 levostrannou hemikolektomii pro středně diferencovaný adenokarcinom lienární flexury pT3N2V2M1, G2 (EGFR 1+, bez mutace genu K-RAS). Ve zbylém jaterním parenchymu byla popsána 3 metastatická ložiska. Nemocný zahájil 1. linii paliativní chemoterapie FOLFOX+Avastin (celkem 11 serií). V lednu 2010 nebyla na PET/CT prokázána v játrech FDG viabilní neoplasie a nemocný dosáhl kompletní klinické remise nádorového onemocnění i dle výsledků dalších vyšetření. Pro časnou elevaci nádorových markerů (CEA,TPS a TK) bylo v červnu 2010 provedeno kontrolní PET/CT vyšetření s nálezem inoperabilní solitární metastázy jater v oblasti confluens jaterních žil. Vzhledem k nemutovanému genu K-RAS a pozitivitě EGFR byla zahájena 2. linie paliativní chemoterapie ve schematu Cetuximab+Irinotecan. Nemocný podstoupil v této kombinaci 6 serií kombinované terapie, dále vzhledem k věku a toxicitě léčby pokračoval v monoterapii Cetuximabem. V listopadu 2010 bylo provedeno kontrolní PET/CT vyšetření, kde byla popsána úplná regrese ložiska v játrech. Nemocný nadále pokračuje v monoterapii Cetuximabem, kvalita života nemocného je velmi dobrá, jedinou komplikací léčby je akneformní exantem, který se daří zvládat standardní dermatologickou léčbou.

Poslední klinická kazuistika je případ 70ti letého muže, u kterého byl v únoru 2008 diagnostikován tumor v oblasti rektosigmatu. Muž podstoupil v březnu 2008 resekci rektosigmatu, pro špatně diferencovaný adenokarcinom s výraznou desmoplastickou složkou ve stromatu. Onemocnění bylo hodnoceno jako pT4N0M0,G3 (exprese EGFR byla pozitivní v 80-90 % buněk, nebyla stanovena mutace genu K-RAS. Nemocný podstoupil od dubna 2008 do srpna 2008 konkomitantní adjuvantní radiochemoterapii v potenciaci s Capecitabinem. Nemocný začal mít v listopadu 2008 klinické potíže charakteru ascitu, který byl potvrzen při CT vyšetření, kde byl popisován značný ascites při karcinomatóze peritonea. U nemocného byly provedeny opakované drenáže ascitu s derivací maligního výpotku. U nemocného byla dále od prosince 2008 do března 2009 indikována paliativní chemoterapie dle režimu FOLFIRI (Irinotecan, 5-Fluorouracil, Ca-leukovorin), celkem bylo podáno 5 cyklů chemoterapie. Zvolený chemoterapeutický režim toleroval nemocný s velkými klinickými obtížemi, chemoterapii bylo nutno ukončit pro rozvoj paralytického ileu, který byl potvrzen pomocí zobrazovacích metod. Po celou dobu chemoterapie bylo nutno neustále drenovat ascites, nemocný kachektizoval, dle CT obrazu došlo spíše k progresi karcinomatózy peritonea. Kvalita života nemocného byla velmi špatná. Po zlepšení klinického stavu byla u nemocného v období od dubna 2009 do srpna 2009 zahájena biologická léčba: Bevacizumab v kombinaci s Oxaliplatinou (celkem 4 cykly), dále vzhledem k biologické povaze primárního tumoru (EGFR pozitivita a nemutovaný K-RAS) nemocný pokračoval v monoterapii Erbituxem (celkem 8 cyklů). Po celou dobu podání biologické léčby nemocný pokračoval v permanentní drenáži ascitu, který se nadále doplňoval ve velké míře. Dle kontrolního CT vyšetření přetrvávala karcinomatóza peritonea, došlo k progresi nálezu. Onkologická léčba musela být přerušena pro prodělanou plicní embolizaci. Po zaléčení trombofilního stavu byla u nemocného nastavena profylaktická antitrombotická léčba mikronizovaným heparinem. Stav nemocného se stabilizoval. Následně bylo rozhodnuto o pokračování v biologické léčbě Panitumumabem v monoterapii. Biologickou léčbu Panitumumabem toleruje nemocný velmi dobře. Od zahájení léčby Panitumumabem v září 2009 nebylo u nemocného nutné drenovat ascites, ačkoliv při předchozích liniích paliativní léčby se jednalo o nepřetržitou drenáž s nutností využití kolostomických sáčků. Po 8 seriích této biologické léčby byla popsána na CT vyšetření parciální remise nádorových hmot na peritoneu. Parenchymatozní orgány nebyly postiženy nádorovým rozsevem. Nemocný je monoterapií Panitumumabem léčen dosud (leden 2011). V říjnu 2010 bylo provedeno kontrolní CT vyšetření břicha, kde nález odpovídá účinné léčbě, kdy nemocný dosáhl parciální remise onemocnění po dobu 16 měsíců při velmi dobré kvalitě života (nemocný v léčbě nadále pokračuje). Jedinou komplikací je kožní toxicita ve formě akneformního exantemu na obličeji a těle nemocného, kterou se však daří ve spolupráci s dermatologem úspěšně léčit a nebylo nutné snižovat dávkovou intenzitu či prodlužovat dávkový interval biologické léčby.

Diskuze a závěr

Dle závěrů klinických studií i dosud publikovaných kazuistik lze konstatovat, že u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří jsou rezistentní na standardní protinádorovou léčbu, je udržovací terapie pomocí monoklonálních protilátek vhodnou léčebnou alternativou v situaci, kdy by jinak musela být onkologická léčba ukončena.

Ačkoliv je účinnost Bevacizumabu v monoterapii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu nízká, data podporující udržovací léčbu Bevacizumabem po kombinované léčbě jsou již k dispozici a léčba do progrese onemocnění je předmětem doporučení některých odborných společností. Předpokládá se synergická a aditivní reakce cílené léčby Bevacizumabem a cytotoxické chemoterapie.

U Cetuximabu a Panitumumabu je podmínkou úspěšnosti léčby vhodný genetický profil – přítomnost nemutovaného genu K-RAS, diskutuje se i o dalších prediktivních faktorech, jako jsou mutace b-RAF, PTEN a další. Ve vyšších liniích léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu jsou anti-EGFR protilátky Cetuximab a Panitumumab účinné v monoterapii ve srovnání se symptomatickou terapií nemocných. Ačkoliv při progresi nádorového onemocnění není doporučována následná sekvenční záměna těchto monoklonálních protilátek, existují první klinická data, že Panitumumab může být použit i u nemocných, u kterých byla horší tolerance cetuximabu, či došlo na této léčbě ke klinické progresi nádorového onemocnění v předchozích liniích léčby. Na základě výše publikovaných kazuistik je možné říci, že i u vysoce předléčených polymorbidních pacientů lze při monoterapii pomocí monoklonálních protilátek dosáhnout dlouhodobé stabilizace nádorového onemocnění při velmi dobré kvalitě života.

Poděkování

Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem VZ MSM 0021620819 a grantem IGA MZ CR 10230.

Literatura:

1. Murphy JE, Ryan DP. American Society of Clinical Oncology 2010 colorectal update. Expert Rev Anticancer Ther. 2010 Sep;10(9):1371-3.
2. Tol J, Punt CJ. Monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: a review. Clin Ther. 2010 Mar;32(3):437- 53
3. Okines A, Cunningham D. Current perspective: bevacizumab in colorectal cancer--a time for reappraisal? Eur J Cancer. 2009 Sep;45(14):2452-61.
4. Murata K, Ide Y, Nagase H, Mukai R, Okada K, Ota H, Maruyama K, Yokouchi H, Hayashi M, Tanaka S, Oka A, Kinuta M. A case of liver metastasis treated by cetuximab monotherapy with partial response. Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Nov;36(12):2155-7.
5. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Cetuximab and panitumumab in KRAS wild-type colorectal cancer: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2011 Feb 1.
6. Saridaki Z, Tzardi M, Papadaki C, Sfakianaki M, Pega F, Kalikaki A, Tsakalaki E, Trypaki M, Messaritakis I, Stathopoulos E, Mavroudis D, Georgoulias V, Souglakos J. Impact of KRAS, BRAF, PIK3CA Mutations, PTEN, AREG, EREG Expression and Skin Rash in ≥2 Line Cetuximab-Based Therapy of Colorectal Cancer Patients. PLoS One. 2011 Jan 20;6(1):e15980.
7. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, de Braud F, Schuch G, Zubel A, Celik I, Schlichting M, Koralewski P. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol. 2011 Jan 12.
8. Saif MW, Kaley K, Chu E, Copur MS. Safety and efficacy of panitumumab therapy after progression with cetuximab: experience at two institutions. Clin Colorectal Cancer. 2010 Dec;9(5):315-8.
9. Van Cutsem E, Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009 May;20 Suppl 4:61-3.
10. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, Canon JL, Van Laethem JL, Maurel J, Richardson G, Wolf M, Amado RG. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-64.
11. Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, Canon JL, Maurel J, Bajetta E, Neyns B, Kotasek D, Santoro A, Scheithauer W, Spadafora S, Amado RG, Hogan N, Peeters M. An open-label, single-arm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol. 2008 Jan;19(1):92-8.
12. Peeters M, Siena S, Van Cutsem E, Sobrero A, Hendlisz A, Cascinu S, Kalofonos H, Devercelli G, Wolf M, Amado RG. Association of progression-free survival, overall survival, and patient-reported outcomes by skin toxicity and KRAS status in patients receiving panitumumab monotherapy. Cancer. 2009 Apr 1;115(7):1544-54.
13. Dahabreh IJ, Terasawa T, Castaldi PJ, Trikalinos TA. Systematic Review: Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Treatment Effect Modification by KRAS Mutations in Advanced Colorectal Cancer. Ann Intern Med. 2011 Jan 4;154(1):37-49.
14. Ramadori G, Cameron S, Tschechne B. Long-Lasting Tumor Response in Patients with Panitumumab Monotherapy for Chemorefractory Metastatic Colorectal Carcinoma – A Report of Two Cases. Case Rep Oncol. 2010 May 7;3(2):154-159.
15. Brugger W. Successful treatment with the fully human antibody panitumumab after a severe infusion reaction with cetuximab. Tumori. 2010 May-Jun;96(3):473-7