Cílená biologická léčba u nemocných s kolorektálním karcinomem - klinické kazuistiky.

Úvod

Cílená biologická léčba u nemocných s karcinomem kolorekta patří mezi vysoce účinné metody léčby. Jedním z preparátů znamenající průlom v léčbě nádorů kolorekta je bevacizumab (Avastin®). Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku, která vyvazuje a inhibuje biologickou aktivitu vaskulárního enditeliálního růstového faktoru (VEGF). Tento lék blokuje angiogenezu (novotvorbu cév) u rostoucího tumoru. Velmi dobře je tolerována v kombinaci s klasickou chemoterapií a u kolorektálního karcinomu je indikována v 1. linii léčby metastazujícího nádoru. V následujícím textu jsou popsány klinické kazuistiky, které potvrzují účinnost léčby nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním kolorektálního karcinomu.

Klinická kazuistika 1

68letý pacient, v lednu 2007 stav po explorativní laparotomii pro inoperabilní tumor sigmatu prorůstající do močového měchýře s mnohočetnou generalizací do jater a plic. Dle CT vyšetření mnohočetná metastatická ložiska v obou jaterních lalocích, též vícečetné metastatické postižení plic. Tomuto nálezu odpovídaly hodnoty předoperačních nádorových markerů: CEA- 1124 ng/mL, CA 19-9- 967 kIU/L, TPS- 865 kIU/L, TK- 120 IU/L. U nemocného byla zahájena paliativní chemoterapie: 1.série chemoterapie FOLFOX 4, při dobré toleranci byl přidán k tomuto režimu bevacizumab v dávce 5 mg na kg v intervalu a 14 dní. Nemocný ze začátku léčbu dobře toleroval, v režimu FOLFOX 4 + Avastin byly podány celkem 4 série. V květnu 2007 byla dle CT vyšetření popsána částečná regrese nálezu na játrech a plicích. Vzhledem k horší toleranci následovaly 4 série chemoterapie Oxaliplatina + Avastin. Nemocný tuto chemoterapii toleroval bez potíží, u nemocného se začala projevovat neurotoxicita jako vedlejší účinek aplikace oxaliplatiny, proto bylo rozhodnuto o změně chemoterapie. V říjnu 2007 byla dle PET/CT vyšetření popsána další regrese nálezu na plicích a v játrech, pouze v několika plicních metastázách popsány známky viabilní neoplazie. Tomu odpovídaly o hodnoty nádorových markerů. Hodnoty proliferačních nádorových markerů byly v normě, což korelovalo s výsledkem PET/CT vyšetření, které popisovalo minimální známky metabolické aktivity nádorových buněk. Bylo doporučeno pokračovat v chemoterapii. Nemocný dále pokračoval v léčbě na bázi irinotecanu. A to ve schématu Campto+Avastin, celkem ve 4 seriích. V lednu 2008 bylo provedeno přešetření nálezu, dle PET/CT vyšetření se nález na játrech a plicích nezměnil, byl však popisován zvýšený počet metabolicky aktivních nádorových buněk - tomuto nálezu odpovídala i elevace proliferačních nádorových markerů. Hodnoty CEAa CA 19-9, které korelují spíše s velikostí nádorové masy zůstaly beze změn. Vzhledem k vyšší proliferační aktivitě nádorových buněk popisovaných na PET/CT vyšetření, kde byla pozorována i vyšší hodnota proliferačních nádorových markerů, proto bylo rozhodnuto o změně chemoterapie, nemocný preferoval ambulantní režim, proto pokračoval ve 4 sériích chemoterapie Xeloda+Avastin (4 série), pro hand foot syndrom grade III byla provedena změna na kombinaci Ftorafur + Avastin (5 sérií). V lednu 2009 bylo provedeno kontrolní PET/CT vyšetření, opět došlo k mírnému zvýšení metabolické aktivity jaterních i plicních metastáz. Velikost metastatických lézí se nemění. Došlo opět k nárůstu hodnot nádorových markerů, proto bylo rozhodnuto o zahájení biologické léčby Erbituxem v monotreapii ve weekly režimu. Od května 2009 do září 2009 bylo podáno celkem 20 sérií této biologické léčby, došlo však ke zhoršení nálezu, progresi metastáz do jater a plic, retroperitonea, v září 2009 byly prokázány metastázy do mozku. Nemocný na progresi nádorového onemocnění zemřel v říjnu 2009.

Klinická kazuistika 2

Nemocný ročník 1945 po resekci dobře diferencovaného tubulárního adenokarcinomu rektosigmatu pT3pN2M0 podstoupil v roce 2001 na našem oddělení adjuvantní radioterapii pánve a adjuvantní chemoterapii Tomudexem a poté byl pečlivě dispenzarizován. V 1/2006 při dispenzární kontrole zjištěno nové solitární ložisko na RTG plic, nemocný odeslán na TRN kliniku k dalšímu přešetření, kde provedeno PET/CT s nálezem tří vysoce akumulujících uzlin v levém plicním hilu velikosti do 16 mm, v S8 vlevo v blízkosti hilu popsáno 20 mm ložisko s vysokou akumulací, periferněji pak další velikosti 57 x 44 x 48 mm a to s centrálním rozpadem a dorsálně od tohoto ložiska ještě 2 další velikosti 7 a 8 mm. V oblasti anastomózy po operaci rektosigmatu bylo popsáno rozšíření stěny s mírně zvýšenou akumulací FDG nevylučující lokální recidivu. Následnou bronchoskopií prokázán extra-murální útlak v B9 vlevo a cytologickým vyšetřením aspirátu potvrzeny buňky tubulárního adenokarcinomu. Onkologický konsiliář vzhledem k vícečetnému nálezu navrhl paliativní chemoterapii s Avastinem, po níž by eventuelně následoval chirurgický výkon, ale jelikož onkogenní markery byly negativní a kolonoskopie ač bez bioptického ověření neprokázala lokální recidivu v oblasti anastomózy, byl nemocný předveden na chirurgickém pracovišti s návrhem levostranné dolní lobektomie s odstraněním zvětšených lymfatických uzlin v levém hilu.V 1/2007 provedena dolní lobektomie vlevo, odstraněny byly drobné hilové uzliny, uzliny z pulmonálního ligamenta a zvětšené uzliny subaortální, histologicky pak popsán solitární tumor velikosti 4,5 x 6,5 x 5 cm na povrchu s fibrosně ztluštělou pleurou vzhledu rozsáhle nekrotické metastázy adenokarcinomu tlustého střeva, pouze v jedné hilové uzlině nalezena metastáza téhož adenokarcinomu. Dle chirurga nemohla být operace radikální, proto i vzhledem k nálezu v oblasti anastomózy na PET/CT byl nemocný po stabilizaci stavu předán na naše pracoviště, kde od 2/2007 do 8/2007 podáno ambulantně a bez komplikací celkem 12 sérií paliativní chemoterapie FOLFOX 6 s Avastinem. V 9/2007 pak proveden restaging, na PET/CT vyšetření nebyla prokázaná žádná viabilní neoplazie a to ani v oblasti anastomózy, proto chemoterapie ukončena a nemocný nadále pečlivě dispenzarizován. Na PET/CT vyšetření v 10/2008 pak opět nalezena solitární metastáza v parenchymu plic vlevo, bez jiných známek generalizace, onkogenní markery byly opět negativní. Nemocný byl ve velmi dobrém stavu, proto po přešetření na plicní klinice v 11/2007 podstoupil klínovitou resekci plic s odstraněním solitární metastázy nekrotizujícího cylindrocelulárního adenokarcinomu tlustého střeva. Nemocnému byla nabídnuta pooperační chemoterapie, kterou však odmítl, proto byl nadále sledován na naší ambulanci. V 3/2009 provedeno PET/CT vyšetření, které bez FDG akumulující viabilní neoplazie a při poslední kontrole v 12/2009 je nemocný v dobrém stavu, bez klinických projevů nádorového onemocnění.

Nemocný je 9 let po operaci původně pokročilého karcinomu rektosigmatu v kompletní remisi onemocnění a to díky pečlivé dispenzarizaci pomocí PET/CT vyšetření, která umožnila provést 2 x včasný chirurgický zákrok s odstraněním plicních metastáz, ale i včasné podání chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou, po níž vymizel v. s. nález v oblasti anastomózy.

Závěry pro klinickou praxi

1. I u inoperabilního nádorového onemocnění s rozsáhlým metastatickým postižením můžeme při kombinaci cílené biologické terapie v kombinaci s klasickou chemoterapií dosáhnout velmi dobrého terapeutického efektu, kdy stabilizace nálezu, parciální či kompletní remise může být dlouhodobá.
   
2. Jako velmi perspektivní se zdá být sledování biologické aktivity nádoru pomocí PET/CT vyšetření v kombinaci se vhodným panelem nádorových markerů, tímto způsobem je možno včas odhalit zvýšenou metabolickou aktivitu nádorových buněk a tak včas změnit chemoterapeutický režim a vyhnout se progresi nádorového onemocnění. Nejvyšší senzitivity dosahuje i přes finanční náročnost PET/CT vyšetření, nádorové markery mohou být vhodnou doplňkovou metodou i přes vyšší falešnou pozitivitu, než má PET/CT vyšetření.
   
3. Pokud je včas změněn režim klasické chemoterapie, může cílená biologická léčba zůstat delší dobu beze změny s maximálním terapeutickým účinkem.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ CR NR10230 a VZ MSM 0021620819.