DASATINIB - LÉČBA NEMOCNÝCH S CML REZISTENTNÍCH NA IMATINIB A PRVNÍ ZKUŠENOSTI Z REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXE V ČR

Souhrn

Dasatinib, tyrozinkinázový inhibitor (TKI) druhé generace, je in vitro zatím nejúčinnější blokátor tyrozinové kinázy Bcr-Abl, který je 325krát účinnější než imatinib (IM) a 16krát než nilotinib. Indikací k jeho podávání je u dospělých pacientů s Ph+ CML rezistence (selhání) nebo netolerance léčby předchozí, včetně terapie imatinibem.

Referujeme o prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u 71 nemocných s chronickou myeloidní leukémií (CML) v 6 hematoonkologických centrech v České republice, kterým byl dasatinib podáván v chronické fázi (CP) a také v pokročilejším stadiu nemoci (AP). U nemocných v CP, léčených dávkou 100 mg denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR), 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a v 67 % kompletních cytogenetických remisí (CCgR). Velké molekulární odpovědi (MMoR) bylo dosaženo v mediánu 10 měsíců u 19/31 pacientů. U nemocných v AP onemocnění byla míra CHR 77 %, MCgR 39 % a CCgR 33 %. U 15 pacientů byl vstupně zaznamenán výskyt mutací v kinázové doméně BCR-ABL, u většiny z nich došlo v průběhu léčby k jejich vymizení. Očekávané přežití bez progrese (PFS) po 12 měsících léčby u pacientů v CP bylo 97 ± 3 %, u AP 62 ± 21 %, očekávané celkové přežití pak u CP 97 ± 3 % a u AP 58 ± 23 %. Mediánu OS nebylo u CP dosaženo, u AP byl medián OS 22,3 měsíce. Naše zkušenosti potvrdily vysokou účinnost a dobrý bezpečnostní profil dasatinibu zvláště u nemocných v CP CML rezistentních na léčbu předchozí, včetně nemocných s mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL.

Klíčová slova:

chronická myeloidní leukémie, dasatinib, cytogenetická odpověď, mutace

Úvod

Nové poznatky v molekulární biologii a patofyziologii chronické myeloidní leukémie (CML) výrazně změnily pohled na možnosti její léčby. Do klinické praxe vstoupily tyrozinkinázové inhibitory (TKI), látky, blokující funkci proteinu Bcr-Abl, který je pro duktem fúzního genu BCR-ABL, a tedy i podstatou CML.^(1,2) První v klinické praxi používaný TKI imatinib (IM) výrazně zvýšil pravděpodobnost dlouhodobého přežívání nemocných. Nicméně i přes jeho vysokou účinnost, zvláště v první linii, existuje skupina nemocných, kteří jsou vůči němu rezistentní nebo jej netolerují. Mezi velmi časté důvody rezistence na IM patří mutace v kinázové doméně BCR-ABL a také aktivace na BCR-ABL nezávislých signálních drah, např. příslušníky rodiny Src kináz. Intenzivní výzkum v této oblasti však brzy představil další inhibitor tyrozinových kináz, TKI druhé generace dasatinib.

Dasatinib

(Sprycel®, původně označovaný BMS-354825) inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC a také řadu dalších onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového receptoru (EPH) a receptoru PDGFbeta. Váže se jak na neaktivní, tak i aktivní konformaci enzymu BCR-ABL a je silným subnanomolárním inhibitorem BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. In vitro byla prokázána jeho schopnost překonat rezistenci na IM vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (Lyn, Hck) a overexprese genu multilékové rezistence.⁽³⁾ In vitro je zatím také nejúčinnějším blokátorem tyrozinové kinázy Bcr-Abl, 325x účinnějším než IM a 16x účinnějším než nilotinib, další tyrozinkinázový inhibitor druhé generace.

Prvnímu pacientovi byl dasatinib podán v roce 2003, první výsledky klinických studií fáze I a II byly zveřejněny v roce 2004.

Zcela zásadními byly výsledky pěti klinických studií nazvaných START (Src/ABL tyrosine kinase inhibitor activity: research trials of dasatinib), do kterých byli zařazeni pacienti s akcelerovanou nemocí (START-A), blastickou fází (START-B), Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (START-L), chronickou fází (START-C) a rezistentní chorobou (START-R), kdy byl porovnáván efekt léčby dasatinibem s vysokou dávkou IM 800 mg denně. Studie velmi podrobně hodnotily účinnost léčby ve všech stadiích CML a také Ph+ ALL.⁽⁴⁾

V ČR byly zkušenosti s léčbou dasatinibem získávány od prosince 2005, v souvislosti s účastí několika hematologických center v klinických studiích CA180034 a CA180035, kdy byl dasatinib podáván pacientům v chronické fázi (CP), akcelerované fázi (AP) a blastickém zvratu (BZ), rezistentních na předchozí léčbu IM, nebo jej netolerujících.⁽⁶⁾

Od listopadu 2006 je dasatinib registrován v Evropské unii a České republice pod obchodním názvem Sprycel a je dostupný v potahovaných tabletkách obsahujících 70, 50 a 20 mg dasatinibu. Optimálním dávkováním léčby je 100 mg jednou denně pro CP a 140 mg jednou denně pro AP a BZ.⁽⁵⁾ U pacientů léčených v chronické fázi je po 12 měsících dosahováno 91 % hematologických remisí a více než 60 % velkých cytogenetických odpovědí. Kompletní cytogenetické remise pozorovány u 40 % léčených. Bez progrese onemocnění dlouhodobě přežívá více než 92 % pacientů. Projevy nežádoucích účinků, většinou mírné až střední intenzity, jsou častější u pokročilejších stadií nemoci, celkově však tolerovatelné. Vysoká účinnost je patrná zvl. u nemocných s přítomnými mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL.⁽⁷⁾ Indikací k léčbě dasatinibem je v současné době CML ve všech fázích nemoci při rezistenci nebo netoleranci léčby předchozí, včetně léčby imatinibem a rezistence nebo netolerance předchozí terapie Ph+ ALL.

Zde referujeme o našich prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u nemocných s Ph+ CML v běžné klinické praxi, léčených v 6 hematoonkologických centrech v České republice. Data celkem 84 nemocných jsou registrována v databázích INFINITY (tyrosine kinase Inhibitors iN FIrst aNd followIng CML Treatment) (n = 52) a CAMELIA (Chronic MyEloid LeukemIA) (n = 19). Hodnoceno celkem 71 nemoc ných (31 mužů a 40 žen ve věku 21 až 70 let, s mediánem věku při stanovení diagnózy 58 let, 60 pacientů bylo v CP, 25 v AP nebo BZ). Důvodem k zahájení léčby dasatinibem byla primární nebo sekundární rezistence na IM, progrese nemoci, u 3 pacientů netolerance léčby předchozí. Studie byla prováděna v souladu s Helsinskou deklarací. Podle kritérií European LeukemiaNet (ELN)^(8.9) jsme hodnotili rychlost a kvalitu dosažení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi, nežádoucí účinky léčby (hodnoceno podle NCI CTC Version 3.0) stupněm 1 až 4 a také celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Naše výsledky jsme také porovnali s výsledky studií START, pozornost jsme věnovali rovněž výskytu mutací v kinázové doméně BCR-ABL.

Výsledky

Medián doby od stanovení diagnózy do zahájení léčby dasatinibem byl 39 měsíců (v rozmezí 3-276), předchozí léčbou u všech pacientů byl IM (v mediánu 26 měsíců), u 54 % z nich také interferon alfa (INF). Hodnoceno celkem 40 žen a 31 mužů s mediánem věku 58 let. (21-70). 45 nemocných bylo v CP a 25 v pokročilejších fázích onemocnění (AP a BZ). Léčba dasatinibem trvala 4 týdny až 30 měsíců (medián 8 měsíců), jak ukazuje tabulka 1.

U pacientů, léčených v CP počáteční dávkou 100 mg dasatinibu denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR) s mediánem dosažení 21 dní, 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a 67 % kompletních cytogenetických remisí (KCgR). Velká molekulární odpověď (MMoIR) byla patrná u 61 % léčených v mediánu 10 měsíců. U pokročilejších stadií nemoci (AP a BP) při terapeutické dávce 140 mg dasatinibu denně bylo docíleno 77 % CHR, 39 % MCgR v mediánu 6 měsíců a 33 % CCgR, MMoIR u 11 % pacientů, viz tabulku 2.

Mutační analýza provedena u 52 nemocných, mutace nalezeny u 25 % (9/36) pacientů v CP a u 6/16 pacientů (37 %) v AP před zahájením léčby dasatinibem. 11 různých typů mutací detekováno u 15 nemocných před zahájením léčby s nejčastějším výskytem mutací Y253H, F311I, H396R a F359V. U 7 pacientů došlo v průběhu léčby dasatinibem k vymizení mutací (v mediánu 4 měsíců), u 3 pacientů nebyly ovlivněny, u 3 nemocných došlo k vymizení původních, ale současně k záchytu 3 jiných, nových mutací (T315A, F317L a K271R).

Nežádoucí účinky léčby: nehematologická toxicita jakéhokoliv stupně u pacientů v CP pozorována u 42 %, nejčastější byl průjem a nauzea, závažnější, tedy stupně 3 až 4 u 7 % léčených, z toho u 2 z nich pleurální efúze. Cytopenie, hematologická toxicita přítomna u 66 % nemocných, trombocytopenie 3.-4. stupně u 28 %. U pacientů v AP byl zaznamenán větší počet cytopenií, stupně 3-4 u 62 %. Projevy nehematologických nežádoucích účinků byly přítomny u 33 % léčených. Přerušení léčby z důvodu její toxicity provedeno u 15 % pacientů v CP a 26 % v pokročilejších fázích nemoci, jak znázorňuje tabulka 3.

Očekávané celkové přežití (OS) po 12 měsících léčby bylo 97 ± 3 % u CP a 58 ± 23 % u AP a BP. Mediánu OS u pacientů v CP nebylo dosaženo, u AP a BP byl medián OS 22,3 měsíce, viz graf 1.

Očekávané přežití bez progrese (PFS) ve 12 měsících bylo 97 ± 3 % u CP a 62 ± 21 % u pokročilejších stadií nemoci. Medián doby do progrese byl 20,1 měsíců u AP, u pacientů v CP mediánu dosaženo nebylo.⁽¹⁰⁾

Závěr

Naše výsledky potvrdily vysokou účinnost dasatinibu v dosažených počtech hematologických i cytogenetických odpovědí u pacientů v CP CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, a to jak u pacientů s přítomnou mutací, tak bez mutace v kinázové doméně BCR-ABL.

Efektivním lékem byl také u pacientů v pokročilejších fázích nemoci. Nežádoucí účinky léčby byly většinou zvládnuty symptomatickou léčbou.

Dasatinib má tedy v současné době s ohledem na excelentní účinnost a zvládnutelné nežádoucí účinky zcela jednoznačně své místo ve všech obecně uznávaných doporučeních léčebných postupů CML, kterými jsou ELN (European LeukemieNet), NCCN (National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines on Oncology) http://www.nccn.org, nebo ESMO Guidelines Working Group a také v doporučení ČHS (České hematologické společnost).^(8,11)

Článek vznikl s podporou společnosti Bristol-Myers Squibb.

Literatura

1. Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia - advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: 1451-1456.
2. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Lancet 2007;370:342-350.
3. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: 5790-5795.
4. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patiens with CML in chronic phase who are resistant or intolerant to imatinib: results of CA180034. J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl 18): Abstr 7004.
5. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermitent targe inhibition with dasatinib 100 mgpnce daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and intolerant CP-CML. J Clin Oncol 2008;26:3204-3212 Abstr 7004.
6. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase After umatinib failure. The START A trial. J Clin Oncol 009;27:3472-3479.
7. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cystogenetic response in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303-2309.
8. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on be half of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108: 1809-1820.
9. Muller MC, Cross NC, Erben P, et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009;23:1957-1963.
10. Klamova H, Faber E, Zackova D, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant CML patients: data from the clinical practice of 6 hematological centers in the Czech Republic. Neoplasma 2010;57:355-359.
11. Klamova H, Voglova J. Chronická myeloidní leukemie. Transfuze Hematol.dnes 2010;16:17-20.

MUDr. Hana Klamová, CSc. a spoluautoři Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha
e-mail: Hana.klamova@uhkt.cz

Tabulka 1 Charakteristika pacientů před zahájením léčby dasatinibem

Vysvětlivky: IFN - interferon, CP - chronická fáze,AP - akcelerovaná fáze a blastický zvrat, N - počet pacientů

Tabulka 2 Odpověď na léčbu dasatinibem

Vyvětlivky:
CCgR - kompletní cytogenetická remise,MCgR - velká cytogenetická odpověď,MMR - velká molekulární odpověď, AP - pokročilé stadium nemoci - akcelerovaná fáze a blastický zvrat CML

Tabulka 3 Vedlejší účinky léčby dasatinibem (toxicita)

*1x smrt ne z důvodu progrese CML

Graf 1 Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) - analýza podle Kaplan-Meiera