Hypofrakcionovaná akcelerovaná radioterapie karcinomu prostaty.

V současnosti existují přesvědčivé důkazy o tom, že pravděpodobnost biochemické kontroly karcinomu prostaty lze zlepšit eskalací dávky záření především u pacientů se středním rizikem onemocnění. Aby nedocházelo k neúnosnému poškození zdravých tkání, je třeba snížit radiační zátěž kritických orgánů. Na tomto poli byl v posledních letech učiněn výrazný pokrok díky rutinnímu využívání konformní radioterapie (3D-CRT) a stále vyšší dostupnosti technik IMRT a IGRT. Zátěž kritických orgánů lze snížit jak redukcí fyzikální dávky, tak omezením biologického účinku záření volbou vhodného frakcionačního režimu ve smyslu akcelerované hypofrakcionace.

Klasická frakcionační schémata využívající velikost frakce 1,8-2,0 Gy jsou postavena na předpokladu, že nádorová tkáň, podobně jako časně reagující tkáně, je méně citlivá na velikost jednotlivé frakce ve srovnání s pozdně reagujícímu tkáněmi. Naopak pozdně reagující tkáně jsou citlivé spíše na velikost jednotlivé frakce, méně potom na jejich počet. Současné výzkumy ukazují, že karcinom prostaty vykazuje vysokou citlivost k velikosti frakce. Hodnota poměru α/β, který vyjadřuje citlivost k velikosti frakce, se u karcinomu prostaty pohybuje v oblasti velmi nízkých hodnot (1,5 Gy), narozdíl od většiny ostatních tumorů, které mají hodnotu α/β vysokou (>8 Gy). Jedná se dokonce o nižší hodnotu, než je běžně popisována pro pozdně reagující tkáně močového měchýře a rekta (5 Gy), tedy obligátních kritických orgánů při radioterapii karcinomu prostaty. Hypofrakcionovaná akcelerace se tak jeví jako vhodný frakcionační režim.[1]

Frakcionace

V radioterapeutické praxi se setkáváme se třemi typy tkání.

Tkáně časně reagující: Jsou zodpovědné za akutní toxicitu radioterapie (např. sliznice), jejich zdvojovací čas je krátký. Počet frakcí má vyšší význam než velikost jednotlivé frakce. Poměr α/β je většinou >8 Gy.

Tkáně pozdně reagující: Jsou zodpovědné za pozdní toxicitu radioterapie (např. podslizniční vazivo), jejich zdvojovací poločas je dlouhý. Poměr α/β se u většiny orgánů pohybuje v oblasti 2-7 Gy. V dalších výpočtech budeme počítat s hodnotou 3 Gy.

Nádorová tkáň: Ve většině případů se podobá časně reagujícím tkáním, jejich α/β může nabývat vysokých hodnot.

Poměr α/β je jedním z parametrů lineárně - kvadratického modelu (viz níže). Z uvedeného je zřejmé, že volbou vhodné velikosti frakce lze při stejné fyzikální dávce dosáhnout různého účinku na různé typy tkání. V praxi užívaná normofrakcionace (1,8-2,0 Gy/den, 5 dní v týdnu) umožňuje dosáhnout optimálního poměru mezi lokální kontrolou tumoru a nežádoucími účinky. Zvýšení velikosti frakce při zachování celkové dávky by mohlo vést k nepřijatelnému navýšení především pozdní toxicity. Toto platí pro nádory vykazující vysokou hodnotu α/β, tedy většinu.

Existuje však několik výjimek. Obecně pomalu rostoucí tumory vykazují vyšší míru odpovědi na velikost jednotlivé frakce. Toto bylo prokázáno mimo jiné pro melanomy, sarkomy a také pro karcinom prostaty. Existuje mnoho důkazů ve prospěch nízkého poměru α/β u karcinomu prostaty, nečastěji uváděnou hodnotou je α/β = 1,5 Gy.

Terapeutický potenciál akcelerované hypofrakcionace

Normofrakcionace vyhovuje pro většinu nádorů z hlediska dobrého poměru mezi pravděpodobností lokální kontroly a pozdních nežádoucích účinků. Nádorová tkáň je méně citlivá k velikosti jednotlivé frakce než pozdně reagujícím tkáním. Vzniká tak určité terapeutické okno. Vzhledem k tomu, že poměr α/β u karcinomu prostaty je pravděpodobně nižší než pozdně reagující tkáně, je terapeutické okno otevřené opačným směrem, tedy směrem k vyšší jednotlivé dávce.

Ke kvantifikaci vztahu mezi dávkou a jejím biologickým účinkem bylo sestaveno několik různě složitých modelů. Pro svou jednoduchost a dobrou výpovědní hodnotu je často používán Lineárně kvadratický model (LQ model). Je vhodný pro porovnávání různých frakcionačních schémat pomocí veličiny BED (biologická ekvivalentní dávka). Jeho vstupy jsou celková dávka (D), počet dávek (n) dávka na frakci (d) a tkáňový parametr α/β. Pro lepší představivost lze BED přepočítat na veličinu EQD2 (dávka ekvivalentní frakcionaci po 2 Gy).

BED = nd (1+d/( α/β)) = D (1+d/(α/β)) EQD2 = nd(2 Gy/( α/β))

I přes svá omezení (platí s dostatečnou přesností pouze pro frakce o velikosti 1-6 Gy, nebere v úvahu repopulaci a další radiobiologické jevy) je vhodným nástrojem pro demonstraci přínosu akcelerovaných hypofrakcionovaných režimů pro karcinom prostaty.

Příklad: Karcinom prostaty, T1c N0 M0, GS = 4+3, PSA = 15,0 ng/ml, indikována kurativní radioterapie 40x2,0 Gy na oblast prostaty, α/β = 1,5 Gy. Pro zachování ekvivalentní dávky EQD2 = 80 Gy na tumor při velikosti frakce d=3,0 Gy bude aplikováno 21x3,0 Gy. Ekvivalentní dávka na pozdně reagující tkáně α/β= 3 Gy) odpovídá asi 75 Gy. Pokud bychom aplikovali 16x3,5 Gy, ekvivalentní dávka na pozdně reagující tkáně by byla asi 73 Gy.

Z uvedených výpočtů je zřejmé, že navyšování velikosti jednotlivé frakce snižuje ekvivalentní dávku na pozdně reagující tkáně při stejné ekvivalentní dávce na tumor. Sníží se tak pravděpodobnost pozdních nežádoucích účinků. Výpočet lze aplikovat také jinak - můžeme ponechat ekvivalentní dávku na pozdně reagující tkáně a dopočítávat dávku na tumor. Při frakcionaci 22x3,0 Gy je EQD2 na tumor asi 85 Gy, při režimu 18x3,4 Gy je to již 90 Gy při konstantní EQD2 na pozdně reagující tkáně.

Radiobiologické modelování

Uvedené poznatky se týkají všeobecného prospěchu akcelerované hypofrakcionace za použití základní podoby lineárně kvadratického modelu. Ve skutečnosti se připojují další vlivy, jako je časový faktor (vliv repopulace) atd. Standardní součástí procesu plánování je hodnocení dávkově objemového histogramu (DVH). Většinou jsou sledovány určité význačné body grafu. Toto poměrně jednoduché vyhodnocení přináší informaci o tom, zda hrozí či nehrozí zvýšené riziko nežádoucích účinků. Kritické hodnoty při posuzování DVH v případě alterované frakcionace je třeba modifikovat dle použité velikosti frakce a použít příslušnou hodnotu EQD2. Abychom byli schopni toto riziko přesněji kvantifikovat, je potřeba hodnotit DVH jako celek. Na základě matematické analýzy DVH lze stanovit jak pravděpodobnost nežádoucích účinků (NTCP - normal tissue complication probability), tak pravděpodobnost lokální kontroly nádoru (TCP - tumor control probability) vyjádřenou přímo v procentech.

Individuální modelování umožňuje dosáhnout nižší míry toxicity nebo zvýšení ekvivalentní dávky a tak zvýšení pravděpodobnosti lokální kontroly. Sanchez-Nieto, Nahum et al. analyzovali DVH na vzorku 10 000 pacientů s karcinomem prostaty za použití Lyman-Kutcher-Burmanova NTCP modelu. Modelováním TCP/NTCP by mohlo dojít k navýšení TCP o 9% při NTCP=5%, při použití složitějšího modelu, který bere v úvahu radiosenzitivitu by došlo k navýšení TCP až o 15%. Individualizace bez navýšení průměrné toxicity by přinesla navýšení TCP o 5%, případně o 7% při započtení radiosenzitivity.[2]

Klinické studie využívající hypofakcionovanou akcelerovanou radioterapii (HART)

Randomizované studie: Dosud bylo provedeno jen málo randomizovaných studií, z nichž pouze 2 mají dostatečnou dobu follow-up pro hodnocení lokální kontroly. Pracovaly s poměrně nízkými ekvivalentními dávkami (do 70 Gy), část pacientů byla léčena 2D technikou. Mezi rameny s normoF a HART nebyl zaznamenán rozdíl v lokální kontrole a v celkové době přežití. Nebyl zaznamenán rozdíl v pozdní toxicitě, pouze 1 studie zaznamenala významný pokles v ramenech s HART (11% vs. 4%)[3].

Nerandomizované studie: Oproti randomizovaným existuje poměrně velké množství recentních nerandomizovaných prospektivních studií. Aplikované ekvivalentní dávky odpovídají současným standardům a jsou používány moderní techniky radioterapie. Jejich nevýhodou je krátké období follow-up, není proto možné hodnotit účinnost léčby, umožňují však hodnocení toxicity léčby. Použité dávky na frakci se většinou pohybují v rozmezí 2,5-3,5 Gy. Shodují se na velmi dobré toleranci v průběhu terapie, obdobné klasické frakcionaci. Všeobecně nebývá zaznamenána žádná G4 toxicita, G3 jen v ojedinělých případech, G2 se většinou vyskytuje méně než ve 30% případů. Dosažené výsledky neodporují konceptu nízkého α/β karcinomu prostaty.

Kupelian et. al. [4] publikovali výsledky na vzorku 770 pacientů léčených pomocí ultrazvukem naváděné IMRT (D = 70 Gy, d = 2,5 Gyi, EQD2 = 80 Gy, α/β = 1,5 Gy). Medián follow-up byl 3,75 let. Extrapolované pětileté hodnoty (dle definice ASTRO) byly stanoveny na 95%, 85% a 68% pro nízké, střední a vysoké riziko onemocnění. Pozdní GI toxicita dle RTOG G2, G3 a G4 byla 3,1%, 1,3%, a 0,1%, pro pozdní GU toxicitu 5,1%, 0,1% a 0%. Leborgne a Fowler [5] porovnávali akutní toxicitu u 3 kohort pacientů léčených pomocí frakcí 2,0 Gy, 3,0 Gy a 3,15 Gy, nominální dávky 76 - 80 Gy, 60 Gy a 63 Gy. HART probíhala v režimu 4 frakce/týden. Rameno 3,0 Gy/frakci vykazovalo stejnou akutní toxicitu, jako rameno s konvenční frakcionací. Oproti tomu v rameni 3,15 Gy/frakci byl zaznamenán signifikantní nárůst G > 2 toxicity.

Vliv přesnosti nastavení a vliv použité techniky: Pokud nastane situace, kdy dojde k nepřesnému nastavení pacienta nebo se změní lokalizace prostaty vlivem náplně rekta, může dojít k nesprávnému dodání dávky do cílového objemu a tedy poklesu TCP a naopak k vyššímu ozáření kritických orgánů a tedy k růstu toxicity. Běžnými technikami je proto možné využívat jen mírné hypofrakcionace a celková doba terapie by neměla klesnout pod 5 týdnů. Pracoviště vybavená moderními přístroji umožňujícími přesnější navigaci (ultrazvuková lokalizace, cone-beam CT, implantovaná kovová zrna, extrakraniální stereotaxe atd.) mohou využít podstatně vyšší jednotlivé dávky (4-7 Gy) při zachování celkového počtu frakcí >5 as dostatečnými pauzami mezi frakcemi.

Závěr

Existuje stále více studií dokazujících bezpečnost hypofrakcionované akcelerované radioterapie. Lze očekávat studie hodnotící účinnost léčby potvrzující nízké hodnoty α/β. Při použití odpovídající techniky (IMRT, IGRT, zlatá zrna) je možná i eskalace dávky, a tak zvýšení pravděpodobnosti vyléčení při zachování přijatelné toxicity. Při posuzování DVH, plánů využívajících alterované frakcionační režimy, nelze počítat s nominální, ale ekvivalentní dávkou, vypočtenou pro dané typy orgánů. Je možné využít pokročilejších metod radiobiologického modelování stanovením TCP/NTCP. Existuje dostupný software (Bioplan, Bio-gray). S jeho pomocí lze snadno modelovat účinek změny frakcionačního režimu na hodnoty TCP/NTCP a stanovit tak pro daného pacienta optimální režim. Některé nové plánovací systémy již počítají kromě fyzikálních parametrů také s parametry biologickými. Lze tak např. provádět optimalizaci IMRT přímo na požadované biologické hodnoty. Toto modelování však přináší nadále nejistotu, hodnoty parametrů stanovené různými autory se v mnoha případech značně liší.

Mimo uvedených výhod přináší akcelerace radioterapie prostaty nezanedbatelný ekonomický přínos vzhledem k výraznému zkrácení celkové doby léčby.

Literatura:

1. Macias V, Biete A. Hypofractionated radiotherapy for localised prostate cancer. Review of clinical trials. Clinical & Translational Oncology. Jul 2009;11(7):437-445.
   
2. Sanchez-Nieto B, Nahum AE, Dearnaley DP. Individualization of dose prescription based on normal-tissue dose-volume and radiosensitivity data. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Feb 2001;49(2):487-499.
   
3. Khoo VS, Dearnaley DP. Question of dose, Fractionation and technique: Ingredients for testing hypofractionation in prosta¬te cancer - the CHHiP trial. Clinical Oncology. Feb 2008;20(1):12-14.
   
4. Kupelian PA, Willoughby TR, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Aug 2007;68(5):1424-1430.
   
5. Leborgne F, Fowler J. Acute toxicity after hypofractionated conformal radiotherapy for localized prostate cancer: Nonrandomized contemporary comparison with standard fractionation. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Nov 2008;72(3):770-776.