Hypoxie, chemorezistence, invazivita, angiogeneze. Postřehy z konference: 2nd Annual International Tumor Metabolism Summit, Genova, October 7–8, 2005, Italy

Mezinárodní konference byla zaměřena na vliv hypoxických stavů na chemorezistenci. Z prací prezentovaných na konferenci jednoznačně vyplývá, že hypoxické stavy, indukují chemorezistenci a invazivní chování populací buněk vzdálených od krevních vlásečnic v rostoucím nádoru.
Několika technikami bylo prokázáno, že v nádoru vedle sebe koexistují nejméně dvě populace nádorových buněk – jedna populace s dostatečným přístupem ke kyslíku a druhá populace žijící za hypoxických podmínek. Tyto dvě populace se liší v expresi desítek až stovek genů. Hypoxická populace buněk má reprimovány mnohé proapoptotické geny, naopak indukovány jsou geny odpovědné za invazivní chování jako např. scattering faktory, metastasis- associated protein MTA-1, indukovány jsou geny angiogeneze.
Hypoxické oblasti zároveň produkují chemoatraktanty přitahující makrofágy a indukují polarizaci těchto makrofágů na populaci M1 – prozánětlivou a cytotoxickou frakci. To vysvětluje velký podíl makrofágů v nádorech a rovněž úspěšnou aplikaci Xelody v mnoha nádorech, včetně těch které neodpovídají na léčbu 5-FU. Xeloda je totiž aktivována thymidin fosforylázou a ta je ve zvýšené míře v tumoru produkována právě infiltrujícími makrofágy.
S hypoxickými stavy je vždy spojena zvýšená exprese HIF -1který je klíčovým transkripčním faktorem odpovědným za indukci nebo represi genů spojených s adaptací k hypoxii. Cílovými indukovanými geny jsou geny pro glykolytický metabolismus, ale také geny indukující invazivní chování nádorových buněk. To vysvětluje, proč nádory produkují velké množství laktátu i v přítomnosti kyslíku (Wartburgův efekt). Zvýšené hladiny glykolytických enzymů způsobují vyšší produkci ribosy z glukosy v rámci pentosa fosfátové dráhy. Ribosa je pak využita při syntéze nukleových kyselin při dělení nádorových buněk.
Prezentované prace jednoznačně ukazují že chemorezistence má vždy nezbytně dva aspekty:

1. nespecifickou rezistenci asociovanou s hypoxickými stavy
2. specifickou rezistenci asociovanou s přítomností určitých proteinových variant metabolizujících odlišně dané cytostatikum nebo ovlivňujících transport cytostatika.

Tento fakt má konkrétní závěr: až na vyjímečné případy nelze předpovědět rezistenci na dané cytostatikum jen s využitím markerů specifických pro metabolismus (deaktivaci nebo naopak aktivaci) daného cytostatika. Zároveň je zřejmé, že chemorezistence, hypoxické stavy, invazivita a angiogeneze jsou navzájem velmi úzce provázané jevy, které je třeba hodnotit ve vzájemném kontextu.

Poděkování: Práce byla provedena s podporou Vědecko výzkumného záměru MZ00020980501 –5.