Jak dál po neoadjuvantní chemoterapii u karcinomu prsu

Důležitost systémového přístupu ke karcinomu prsu byla akceptována již Hippokratem (400 l př.n.l.), který pozoroval, velké množství úmrtí pacientů po té, co byl odstraněn primární tumor. V 18. století sváděla míra medicínského poznání lékaře k myšlence, že karcinomy jsou v řadě případů onemocněním lokálním a radikalizovala se léčba chirurgická. Teprve až od roku 1940 Haagenson a Stout popisují kritéria operability a snaží se predikovat význam radikality chirurgických výkonů ve vztahu k pacientově prognóze.

Primárním cílem neoadjuvantní systémové léčby je downstaging, umožňující provedení prs záchovného výkonu u většího podílu pacientek, aniž by bylo kompromitováno jejich přežití nebo čas do progrese nemoci a zvýšení míry patologické kompletní regrese (pCR), která je kriteriem pro prodloužené přežití (OS).

Sekundárně můžeme hodnotit in vivo chemosenzitivitu na prováděnou léčbu a srovnávat v rámci studií účinnost jednotlivých chemoterapeutických režimů. Potenciální výhodou neoadjuvantní léčby je také inhibice nádorového růstu, který je popisován po chirurgických výkonech, a současně též existují údaje o tom, že neoadjuvantní chemoterapie redukuje velikost a počet pozitivních uzlin v axille.

Rizikem neoadjuvantního konceptu terapie je možnost nadbytečné léčby u pacientek, které nemají přesně odečtený výsledek primární biopsie, možnost progrese nemoci, která znemožní následný chirurgický výkon, nebo ztráta prognostického významu postižení axilárních uzlin, pakliže v nich dojde k regresi nádorového postižení.

Stěžejní studií pro podávání této léčby byla studie NSABP B18 (4x AC, operace vs operace, 4xAC). Obě ramena měla stejné OS i DFS, avšak ve skupině léčené neoadjuvantně podstoupilo více pacientek prs šetřící výkon (68% vs 60%).

Při analýze podskupin se ukázalo, že u pacientek, u kterých bylo neoadjuvantní léčbou dosaženo patologické CR, došlo i k prodloužení OS. Proto základním cílem všech nově designovaných neoadjuvantních studií je tvorba takových léčebných schémat, které by vedla k nejvyšší četnosti pCR.

Další studie

Studie Royal Marsden Hospital et al. (Makris et al.) prezentovala trial s použitím primární CHT, operace a adj. CHT versus operace a adjuvantní CHT.



Byla prokázána významná redukce radikálních modifikovaných mastektomií u žen po neoadjuvantní chemoterapii, ve srovnání s ženami, které obdržely chemoterapii adjuvantní.

Kompletní klinická regrese (cCR) byla zaznamenána u 22% žen, částečná klinická odpověď u 29% pacientek a patologická kompletní regrese (pCR) byla zaznamenána u 33% žen, tj. celkově v rameni s neoadjuvancí byl RR 84%, stav beze změny byl registrován u 15% žen a jen 2 pacientky měly evidentní progresi základního onemocnění.

Medián follow byl cca 48 měsíců, v obou skupinách však nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly v době do lokální recidivy či vzdálené diseminace, ani v době celkového přežívání.

Trial NSABP 17 (Fischer et al.) u pacientek s operabilním karcinomem prsu ke srovnání předoperačně a pooperačně podané chemoterapie.

Group A: podstoupila nejprve chirurgický výkon a následně dostala 4 cykly AC nebo

group B: měla 4x AC neoadjuvantně a následně operační výkon

Pacientky, které měly parcielní mastektomii se dále podrobily adjuvantní radioterapii a to v obou skupinách, v průběhu 5 ti let bylo zrandomizováno 1523 pacientek (760 a 763).

Výsledky: kompletní klinické odpovědi dosáhlo 36% pacientek a 44% dosáhlo parcielní klinické odpovědi, tj. celková klinická odpověď je 80%. Beze změny zůstalo 17 % pacientek, ve 3% případů došlo k progresi. Dle multivarietní analýzy byl rozměr tumoru a stav uzlin významným prediktorem klinické odpovědi tumoru.

Z pacientek, které dosáhly kompletní klinické odpovědi mělo 26% patologickou kompletní odpověď, u 11% byla nalezena jen ložiska mikroinvazivního ca .

Downstaging v oblasti axillárních uzlin: Byla prokázána jasná souvislost s podáním neoadjuvantní chemoterapie a downstagingem axillárních uzlin. 57% pacientek, které měly adjuvantní CHT měly patologicky postižené axillární uzliny, 41% pacientek, po obdržení neoadjuvantní chemoterapii byly N0 (P< 0,001). Přibližně 1/3 patologicky positivních uzlin byla konvertována na patologicky negativní.

Též byla zaznamenána korelace mezi odpovědí tumoru a uzlin na CHT. Pacientky, které podstoupily předoperační CHT mohly ve větší míře podstoupit i prs záchovný výkon, zvláště markantní byly rozdíly u žen s primárním tumorem nad 5 cm rozměru. (22% versus 8%).

Lokální recidiva na stejné straně se v průběhu let u pacientek po parcielní mastektomii objevila v pooperační skupině v 5,8%, ve skupině předoperační v 7,9%, přičemž tento rozdíl nebyl signifikantně významný.

Celkové výsledky – po srovnání obou skupin nebyly nalezeny signifikantně významné rozdíly v DFS, distant DFS a OS mezi oběma skupinami. Pro obě skupiny po 5 ti letém sledování byl DFS 67%, distant DFS 73% a OS 80%.

Byly však zaznamenány signifikantně významné vztahy mezi kompletní klinickou a patologickou odpovědí u skupiny s předoperační chemoterapií v závislosti na celkových výsledcích. Pacientky, které kromě cCR měly i pCR, měly prokázané významně delší DFS a OS ve srovnání s těmi, u kterých bylo prokázáno residuum invazivního karcinomu.

Z toho plyne, že pCR indikuje lepší prognozu !

Klinické trialy s taxany:

Taxany vykazují vysokou účinnost zejména u pacientů antracyklin resistentních, jsou velice účinné v první linii MBC, celková odpověď je 30-60%. Z nežádoucích účinků je výrazná především neuropatie, která u cca 14% pacientů dosahuje G3-4.

Studie NSABP B27: 4 x AC následovaná operací versus 4 x AC následovaná 4x docetaxelem v monoterapii (design) následně operace, nebo 4x AC – operace – 4x docetaxel. Kombinací AC a Docetaxelu lze docílit 25,6% pCR (pro srovnání – 4xAC vede k 13,7% pCR).

Studie Greenova: aplikace 12x paklitaxel týdně následovaný 4x FAC s 28,8% pCR.

Studie ECTO: 8x AC – operace versus 4xAC následovaná 4x Taxol – operace versus operace a následně 4xAC následovaná 4x Taxol. V rameni s Taxolem bylo při neoadjuvantním použití dosaženo 65% BCS (Brest conserving surgery) oproti kontrolní skupině, kde byl prs šetřící výkon proveden u 34% nemocných (p<0,01), v této studii byl též prokázán signifikantní downstaging v oblasti axillárních uzlin, např. ypN 60% po primární chemoterapii versus pN0 39% ve skupině bez neoadjuvance (p<0,01).

Studie Munich: řešila otázku efektivity podání denzního režimu versus standardní dávkování. Podávala buď Epirubicin 150 mg/mě 3x, sekvenčně Taxol 250 mg/m² 3x následovala operace a adjuvantně CMF 3x versus Epirubicin 90 mg/m² a Taxol 150 mg/m² současně 4x následovala operace a CMF 3x. Denzní režim vykazoval signifikantně vyšší procento pCR.



Untch et al. (AGO study), randomizoval 475 pacientek s pokročilým karcinomem prsu větším než 3 cm nebo inflamatorním do dvou skupin. První obdržela epirubicin 3x a následně paclitaxel taky 3x s podporou G-CSF v 2 týdenním režimu nebo kombinaci EPI a PAC každé 3 týdny 4x .

Předběžná data uvádějí zvýšení počtu prs záchovných operací v rameni A ve srovnání s ramenem B (66% vs.55%) a pCR jsou 18% v dose-dense sekvenčním rameni versus 10% ve standardním. Adjuvantně obdržely všechny pacientky CMF a RT.

Tato studie prokázala, že dose-dense režim se sekvenčním podáním EPI a PAC vede ke zvýšení frekvence konzervativních chirurgických výkonů a vyšší míře pCR v primárním tumoru i axillárních uzlinách.



Studie Greenové, měla prověřit efekt standardně podávaného paclitaxelu v třítýdenním režimu ve srovnání s režimem týdenním.

Pacientky s negativními uzlinami (N-) obdržely 80 mg/m² paclitaxelu 1x týdně 12x, pacientky s pozitivními uzlinami (N+) 150 mg/m² 1x týdně vždy 3x s jedním týdnem pauzy, to vše 4x + 4x FAC. Srovnávací skupina obdržela u pacientek (N+ i N-) 225 mg paclitaxelu v 3 týdenním podání 4x + 4x FAC.



Týdenní podání paclitaxelu následované aplikací FAC zdvojnásobilo pCR ve srovnání s 3týdenním podáním Taxolu následovaného podáním FAC.

U pacientek N+ byla pCR (mamma i uzliny) prokázána u 28% pacientů v týdenním režimu, ve srovnání s 13,7% u pacientek v režimu standardním.

U pacientek s N- byla pCR prokázána ve 29,4% ve weekly podání, ve srovnání s 13,4% v podání třítýdenním.

Výsledky trialu demonstrují, že standardní dávky samotného paclitaxelu (PAC) v neoadjuvantním podání mají výraznou antitumorózní aktivitu, která je srovnatelná s FAC režimem. Avšak použití dose denze režimu poukazuje i na výrazné zvýšení pCR, a to v případě pacientek s pozitivními i negativními uzlinami. Týdenní podání mělo přitom zaznamenánu nižší nebo srovnatelnou toxicitu při podstatně lepší účinnosti.



Dalších 15 studií probíhá a budou ukončovány do roku 2015

Studie s hormonoterapií v neoadjuvanci

2 separátní randomizované trialy

IMPACT (Immediate Preoperative Anastrozole Tamoxifen or Combined with Tamoxifen ) z r. 2005, kdy prokázal vyšší efekt léčby anastrozol oproti Tamoxifenu v 3 měsíční léčbě 46% po anastrozolu vhodných pro prs záchovný výkon proti 22,2% pacientek s tamoxifenem n (P = 0.03). Podobné výsledky měla studie PROACT z r. 2006.

PO24 Letrozol proti tamoxifenu po kdy po 4 měsících neoadjuvantní hormonoterapie prokázal vyšší efekt letrozol před tamoxifenem 45% prs záchovných výkonů versus 35% u tamoxifenu, na hladině (P = 0.022).

Po provedených subanalýzách byl jednoznačnější rozdíl v expresi faktorů rezistence na Tamoxifen.

Již u pacientek s expresí HER 2 neu byla při subanalýze rozdíl jednoznačně vyšší
Letrozol oproti tamoxifenu OR 88% vs 21%; P = 0.0004.

U Studií s exemestanem byly rozdíly obdobné.

Skupina pacientek ER+ HER 2 neu + : Triplet target therapy

Nejsou zkušenosti, zatím však existují slibná data ze studie TANDEM (TrAstuzumab in Dual HER2 ER-Positive Metastatic breast cancer [TAnDEM trial]) pro metastatický karcinom triplet pozitivní.

Před nasazením neoadjuvantní systémové léčby je nutné se zamyslet nad otázkou, které ženy budou pravděpodobně nejvíce z primárního podání chemoterapie profitovat.

Studie ECTO



Ve studii ECTO byla dále provedena subanalýza efektu neoadjuvantní chemoterapie u výše uvedených podskupin nemocných a z výsledku vyplývá, že největší efekt z tohoto podání mají pacientky s hormonálně independentním karcinomem.

Nutné je i zvážit ostatní prediktivní faktory s ohledem na možnost podání neoadjuvantní hormonální léčby. U postmenopauzálních žen, zejména vyššího věku (nad 70 a více), s nádory s vysokou pozitivitou hormonálních receptorů, s G 1-2, s nízkými hodnotami Ki 67 a HER 2 negativitou lze uvažovat o hormonální neoadjuvantní léčbě. Účinnější je nasazení letrozolu než tamoxifenu (RR 55% vs 36%, p<0,001; četnost prs záchovných výkonů, 45% vs 35%, p<0,022). Medián času do dosažení odpovědi činil 66-70 dní)

chirurgická léčba

Chirurgická léčba po provedení neoadjuvantní léčby se řídí stejnými pravidly, jako léčba primárně chirurgická. Vzhledem k častému výskytu CR je nutné před zahájením léčby označit tuší nebo jiným způsobem rozsah a umístnění primárního nádoru, aby operatér toto místo rozpoznal. Přístup k rozsahu provedeného výkonu po výrazné regresi tumoru může být na řadě pracovišť rozdílný. Na některých pracovištích je upřednostňována resekce v rozsahu původního rozměru nádoru včetně bezpečnostního lemu, jinde se chirurgové řídí rozměrem nálezu těsně před operací tedy aktuálním. Existuje však jednoznačná shoda v tom, že je nutné odstranění tumoru in sano s dostatečným lemem (v tomto případě minimálně 5 mm)

systémová pooperační léčba

Druhou důležitou otázkou, kterou musí klinik vyřešit, je otázka nasazení adjuvantní léčby u pacientky po neoadjuvantní léčbě a operaci. S výjimkou výše zmíněné studie NSABP B18 byla v dalších více než 12 randomizovaných klinických studií adjuvantní léčba podávána. Mimo rámec klinické studie tedy nelze standardní adjuvantní systémovou léčbu opomenout.

Otázkou však zůstává optimální složení adjuvantní a neoadjuvantní terapie.

Trail GEPARTRIO /Studie f III z r. 2008 na 2090 pacientkách. Neoadjuvantně byly podány 3 serie režimu TAC a pokud dle UZV nebylo zmenšení alespoň 50%, bylo po randomizaci pokračováno 4 cykly TAC nebo režimem NX (Navelbin/Capecitabin také celkem 4 cykly). Nebyl prokázán rozdíl ani v provedení BCS. (184 [57.3%] v rameni TAC versus 180 [59.8%] v rameni NX ) ani v patologických kompletních odpovědích (5.3% vs 6.0%).

pooperační radioterapie

Pooperační radioterapie na oblast prsu po neoadjuvantní léčbě a prs šetřícím výkonu nemá žádné specifikum, které by bylo nutné zohlednit. Otázkou zůstává indikace k ozáření stěny hrudní po provedené RMME a event. uzlinové oblasti (v případě konzervativních i radikálních operací), v situaci, kdy výsledná pooperační histologie prokáže skutečně výrazný downstaging, tj. pooperační klasifikace sama o sobě by již indikaci k RT nedávala. Jakou klasifikací by se tedy radioterapeut měl při svém rozhodování řídit, primární nebo pooperační???

Bucholz et al. na základě retrospektivní analýzy pacientek po neoadjuvantní chemoterapii a následné mastektomii bez následně provedené radioterapie udává 5-leté riziko lokoregionální recidivy 7-13% u pacientek s nálezem reziduálního tumoru v histopatologickém preparátu do 2 cm a 1-3 pozitivními uzlinami (nenachází signifikantní rozdíl proti skupině s podanou adjuvantní CHT), zatímco u reziduálních tumorů 2-5 cm a 1-3 pozitivními uzlinami toto riziko stoupá na 32% a u 4 a více pozitivních uzlin 53%.

U žen, u kterých došlo po neoadjuvantní terapii k velice významné regresi původního nálezu na ypT0-1 po mastektomii a je-li adekvátně provedena exenterace axilly tj. je odstraněno a vyšetřeno minimálně 10 uzlin a všechny jsou negativní, existuje možnost stěnu hrudní, axilu a nadklíček neozařovat. V případě pozitivity jakékoliv uzliny či neadekvátní exenteraci je adjuvantní RT po primární systémové léčbě indikována.

Role neoadjuvantní CHT v léčbě operabilního karcinomu prsu je tedy následující, může v některých případech nahradit chemoterapii podávanou adjuvantně, zejména u pacinek, které si přejí provedení prs záchovného výkonu tam, kde by původní rozměr tumoru byl pro primární chirurgický výkon nevhodný a současně po operaci dojde k výraznému downstagingu, který adjuvantní chemoterapii nevyžaduje (ani další biologické charakteristiky nádoru). Předoperační podání je výhodné i z důvodu neporušeného cévního zásobení.

Výhodou neoadjuvantní chemoterapie je navození klinické či i patologické regrese tumoru, což může být použito nejen jako prognostický faktor, ale i jako vodítko pro výběr následné adjuvantní systémové terapie.

Protože odpověď tumoru na předoperační chemoterapii je prakticky ihned hodnotitelná, je možné neoadjuvantní chemoterapii využít k testování účinnosti jednotlivých léků a režimů. Studie prokázaly i korelaci mezi biomarkery a odpovědí tumoru na neoadjuvantní chemoterapii.

Prognostické tumor markery: ER, PgR, ploidita, S fáze, erbB2, p53, growth factor korelují (samostatně nebo v kombinacích) s odpovědí tumoru na léčbu, tudíž tyto markery mohou mít prognostickou hodnotu pro DFS a OS. Nadějné se do budoucna jeví využití těchto biomarkerů k predikci pacientek, u kterých se dá – po dosažení cCR - vysoce pravděpodobně očekávat i pCR a u kterých je vhodné dále pokračovat chirurgií nebo RT.

Uvedení nových tříd chemoterapeutických a biologických agens do praxe, dává možnost podpořit další trialy, které se budou neoadjuvantní chemoterapií zabývat. Testovány jsou i nové varianty podání včetně dose dense režimů, sekvenčního podání apod., v kombinacích jsou využívány další látky jako např. vinorelbin, gemcitabin, trastuzumab, avastin aj.

Závěry:

Randomizované klinické studie prokázaly, že NCHT vede ve velkém procentu případů ke zmenšení primárního tumoru i axillárních uzlin, čímž výrazně zvyšuje šanci žen na provedení konzervativního prs šetřícího výkonu. DFS a celkové přežívání je stejné.

Trendem jsou zejména taxany, užití weekly a dose-dense režimů event. jejich sekvenční podání. U žen s potvrzenou HER2 pozitivitou je velice účinné zařazení trastuzumabu do primárního předoperačního podání. Optimální režim nebyl zcela jasně definován. Je potřeba zvažovat všechny biologické charakteristiky tumoru a další prognostické a prediktivní faktory, které mohou v rozhodování o vhodném režimu být nápomocny.