Kapecitabin a oxaliplatina v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu.

Paliativní chemoterapie (CHT) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (MCRC) prodlužuje medián přežití a zlepšuje kvalitu života ve srovnání s nemocnými, kterým byla poskytnuta pouze podpůrná péče. Medián přežití u pacientů léčených CHT dosahuje 11 – 17 měsíců, v případě podpůrné léčby je medián přežití 5 měsíců. Téměř pět desetiletí se v paliativní chemoterapii kolorektálního karcinomu používá antimetabolit 5-fluorouracil (5-FU) modulovaný leukovorinem (FA) v bolusovém nebo kontinuálním podání. K parciální remisi onemocnění dochází přibližně u 20% nemocných s mediánem přežití 10 – 12 měsíců.
Přidání irinotekanu k FU/FA režimu (FOLFIRI) nebo oxaliplatiny (FOLFOX) zvyšuje procento léčebných odpovědí (RR), které se pohybuje kolem 50% a zlepšuje přežití (OS) >17 měsíců. Tyto lékové kombinace představují v současnosti zlatý standard terapie metastatického onemocnění. Nutností je však aplikace kontinuálního 5-FU do centrálního žilního katetru nebo podkožního portu.
Snaha zvýšit účinnost a tolerabilitu fluoropyrimidinových cytostatik vedla k vývoji kapecitabinu (Xeloda®). Farmakokinetickými studiemi byla prokázána jeho třístupňová selektivní konverze na cytotoxický 5-FU v nádorových buňkách, která se příznivě odráží v nižší incidenci myelotoxicity a slizniční toxicity v porovnání s aplikací Mayo režimu (bolusové podání 5-fluorouracilu a leukovorinu. Kapecitabin imituje kontinuální podání 5-FU dlouhodobou inhibicí enzymu thymidylát syntázy (TS). Studie na zvířecích modelech prokazují supraaditivní protinádorový účinek kombinace kapecitabinu a oxaliplatiny. Farmakokinetické studie prokázaly upregulaci thymidinfosforylázy (TP), která je klíčovým enzymem lokální biotransformace kapecitabinu v účinnou látku – 5-FU přímo v nádorové tkáni. Početně nevelká srovnávací studie FOLFOX versus oxaliplatina/kapecitabin (XELOX) prokázala srovnatelnou účinnost obou režimů, ale mnohem příznivější bezpečností profil pro rameno s kapecitabinem (neutropenie G3/4: 42-47% versus 7%).

Metodika
Na mezinárodním kongresu v Barceloně 2005 jsme prezentovali výsledky klinické studie fáze II kombinace kapecitabinu a oxaliplatiny u pacientů s chemonaivním MCRC. Léčebné schéma bylo následující: kapecitabin v dávce 1 000 mg/m2 2 x denně, den 2.-15. Oxaliplatina v dávce 130 mg/m2 D1, interval mezi cykly byl 3 týdny. Cílem této studie bylo vyhodnotit toxicitu a účinnost režimu, tj. RR, čas do progrese onemocnění (TTP) a OS. Vstupní kriteria zařazení byla následující: histologicky verikované metastatické onemocnění, věk e18 let, performance status 0 nebo 1, normální hematologické a biochemické parametry, přinejmenším jedna inoperabilní metastáza e20 mm podle konvenčního CT nebo e10 mm podle spirálního CT vyšetření, předpoklad přežití e3 měsíce, podepsaný informovaný souhlas a spolupráce pacienta.

Tab. č.1: Charakteristika souboru nemocných




Léčebné výsledky
Od prosince 2003 do února 2004 bylo na Klinice komplexní onkologické péče v MOÚ léčeno 41 pacientů, 25 mužů a 16 žen, medián věku 58 let (rozmezí 39-75 let). Podrobnější charakteristiku souboru uvádí tabulka. Léčebná odpověď byla v době analýzy hodnocena u 36 nemocných dle RECIST kriterií. Přešetření bylo indikováno po 3-4 cyklech chemoterapie. Léčba byla ukončena v případě dokumentované progrese nemoci, závažné toxicity nebo z rozhodnutí nemocného. V době vyhodnocení bylo podáno 185 cyklů chemoterapie, medián 5, rozmezí 1-9. Parciální remise onemocnění byla dle CT vyšetření dokumentována u 21 (59%) pacientů, stabilizace nemoci byla zaznamenána u 11 (30%) a progrese nemoci u 4 (11%) nemocných. Tato kombinace prokázala příznivý bezpečnostní profil. Nebyla zaznamenána G3/4 granulocytopenie, trombocytopenia G3 byla u 2 (5%) pacientů a G4 u 1 (2%). Nausea a vomitus G4 u 1 (2%) pacienta. Průjem G3 se vyskytl u 1 (2%) a G4 také u 1 (2%) pacienta. Nevyskytla se stomatitida nebo parestesie eG3. Mírné parestesie G1 nebo G2 se objevily u 25 (61%) pacientů. Pouze u 3 (7%) patientů byl kapecitabin provázen mírným hand-food syndromem G1.

Závěr
Kombinace kapecitabin a oxaliplatina v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu prokázala klinický benefit léčby (CR, PR a SD) u 89% léčených, G3/4 kumulativní toxicita byla přítomna jen v 17%. Nespornou výhodou této kombinace je ambulantní léčba, kdy náhrada kontinuálního 5-FU kapecitabinem představuje při 3 měsících chemoterapie zkrácení aplikace infuzní aplikace z 288 hodin (režim FOLFOX4) na 8 hodin (režim XELOX). Vedle zlepšení kvality života onkologických pacientů představuje v konečném důsledku i výrazné snížení nákladů na léčbu (hospitalizace, cena za porty, portové jehly, kontrastní látka a rentgenové vyšetření k určení správné polohy katetru, léčba komplikací, práce zdravotnického personálu…).

Literatura

1. Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-7.
   
2. de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-47.
   
3. Giacchetti S et al. J Clin Oncol 2000;18:136-47.
   
4. Goldberg RM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;20:128a (Abst 511).
   
5. Schmoll H-J. Eur J Cancer 1996;32A (Suppl. 5):S18-22.
   
6. Hansen RM et al. J Natl Cancer Inst 1996;88:668-74.
   
7. Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274-81.
   
8. Schüller et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-7.
   
9. Cassidy j et al. J Clin Oncol 2004;11:2084-91