Kardiotoxicita - nedílná součást terapie karcinomu prsu

Úvod
S nástupem nových a dokonalejších léčebných modalit zaznamenáváme prodloužené přežívání onkologicky nemocných. Na druhé straně jsou tyto úspěchy doprovázeny četnými vedlejšími nežádoucími účinky. Kardiotoxicita při léčbě karcinomu prsu může výrazným způsobem negativně ovlivnit výsledek našeho terapeutického snažení a zasáhnout do kvality života našich pacientek vznikem signifikantní kardiovaskulární morbidity a mortality. Při srdečním poškození se uplatňují různé mechanismy, které se mohou navzájem potencovat.

Kardiotoxicita radioterapie
Nežádoucí účinky radioterapie mají typicky významnou vazbu na ozařovaný objem a celkovou dávku. Ozáření srdce dostatečně vysokou dávkou může vést k poškození kterékoliv jeho struktury. Významným rizikovým faktorem je celková dávka ozáření srdce převyšující 30-35 Gy, velikost  ozářeného objemu srdce nad 50 %. Časnou manifestací radiačního poškození srdce je akutní perikarditida, může přecházet v chronickou exsudativní perikarditidu a její restriktivní formu, dále je možné poškození chlopenního aparátu.
Diskutuje se i o akceleraci koronární aterosklerózy především v odstupových partiích věnčitých cév. Poškození endotelu koronárních cév s další progresí koronární aterosklerózy s projevy ICHS diagnostikujeme často až 10-15 let po terapii. Lokalizace aterosklerotických změn často kopíruje ozařované pole (postižení pravé koronární arterie a ramus interventrikularis anterior u pacientek podstupujících radioterapii pro levostranný karcinom prsu). Myokardiální fibróza snižuje poddajnost myokardu a může vést k diastolické dysfunkci nebo manifestnímu diastolickému srdečnímu selhávání. Fibróza buněk převodního systému se projevuje arytmiemi.

Kardiotoxicita chemoterapie a biologické léčby
Historicky se kardiotoxicita definovala jako antracyklinová kardiomyopatie a dosud je největší pozornost věnována režimům s antracykliny, další problém přináší jejich kombinace s taxany nebo kombinace taxanů s capecitabinem nebo gemcitabinem. Poškození myocytů při léčbě antracykliny je multifaktoriální, stejně jako jejich mechanismus účinku. Především se předpokládá vliv volných radikálů, nelze opominout i vznik interkalačních vazeb s DNA, vznik zlomů a inhibice reparačních pochodů. Akutní kardiotoxicita se manifestuje v úvodu léčby – jejím projevem je snížená kontraktilita myokardu, dalším projevem akutní kardiotoxicity jsou poruchy rytmu, vyskytující se až u 40-60 % pacientů. Chronická kardiotoxicita vzniká do jednoho roku, po 12 měsících je pak definována jako pozdní. Je odvislá od kumulativní dávky a je častější a klinicky závažnější. Projevuje se hlavně jako diastolická a systolická srdeční dysfunkce.

Paclitaxel vyvolává vznik srdečních arytmií, zejména bradyarytmie, které jsou až v 30 % případů asymptomatické, jen vzácně se vyskytují síňo-komorové blokády vyššího stupně. V kombinaci s antracykliny dochází k projevům kardiotoxicity častěji a s větší intenzitou i při nižší kumulativní dávce antracyklinů. Otazné dosud zůstává, zda se jedná o aditivní toxický účinek na myokard, nebo vliv snížení renální exkrece doxorubicinu paclitaxelem. Méně přesvědčivé důkazy pro kardiotoxicitu jsou pro podání docetaxelu, nicméně i po kombinaci docetaxel + doxorubicin je dokumentován výskyt srdečního selhávání u 10 %.

I při léčbě trastuzumabem se objevuje poškození myokardu s projevy srdečního selhávání – bylo zaznamenáno častěji u pacientek léčených kombinací s  antracyklinem, méně často při kombinaci s paclitaxelem a nejméně při léčbě samotným trastuzumabem.

Cyklofosfamid způsobuje poškození endotelií kapilár a následně tvorbu mikrotrombů a potencuje tak vznik multifokální myokardiální nekrózy.

Výskyt srdečního selhání je popsán rovněž u všech inhibitorů tyrozinových kináz, které se v onkologii používají. Srdeční selhání se vyskytuje v době 3-27 týdnů po zahájení terapie a významným rizikovým faktorem je přítomnost ischemické choroby srdeční.

Historicky nejstarším cytostatikem, u kterého byl popsán vznik symptomů ICHS, je 5- fluorouracil (5-FU). V průběhu 2-5 dní od zahájení chemoterapie byl popsán výskyt anginy pectoris, akutního srdečního infarktu a s tím spojených maligních arytmií a náhlého úmrtí. Rizikovým faktorem je minerální dysbalance, především deficit hořčíku, vyšší kumulativní dávka a podání v kontinuální infúzi. Obdobnou kardiotoxicitu vykazuje capecitabin. Echokardiografické nálezy nemusí vykazovat patologii, ale v poslední době byl zaznamenán v průběhu anginózního záchvatu obraz obdobný tako-tsubo kardiomyopatii: globální dysfunkce levé komory (LK) s významným snížením ejekční frakce a obvykle se zachovalou kontraktilitou bazálních segmentů při normálním nálezu na věnčitých tepnách. K zotavení funkce LK dochází v průběhu několika týdnů. Tento obraz potvrzuje teorii indukce koronárních spazmů 5-FU zvláště při deficitu hořčíku.

Závěr

Kardiotoxicita je následkem multimodální terapie a současně je ovlivněna různými četnými interními komorbiditami. Stále se zvyšující povědomí o potenciální  kardiotoxicitě onkologické terapie vedlo k zavedení moderních radioterapeutických technik, které se snaží o minimalizaci iradiace myokardu a tím snížení zejména pozdních komplikací nebo jejích závažnosti. Při aplikaci chemo/biologické terapie je nutno dodržovat a nepřekročit doporučené kumulativní dávky.

CREC (cardiac review and evaluation commitee) - kriteria pro diagnostiku kardiotoxicity

(k diagnóze kardiotoxicity postačuje přítomnost jednoho z těchto kriterií)

1.	kardiopatie charakterizovaná poklesem kontraktility myokardu globálního charakteru nebo jen na podkladě poruchy kontraktility v septální oblasti
2.	symptomy srdečního selhání
3.	S3 galop, tachykardie
4.	pokles EF LK více než 5 % pod hodnotu 55 % se symptomy srdečního selhání nebo pokles EF více než 10 % pod hodnotu 55 % bez symptomů srdečního selhání

Stupně kardiotoxicity

Literatura:

1. Effects of radiation therapy on myocardial cell integrity and pump function: which role for cardiac biomarkers? Nellessen U, Zingel M, Hecker H, Bahnsen J, Borschke D. Chemotherapy. 2010; 56(2):147-52. Epub 2010 Apr 21.
2. Cardiac blood biomarkers in patients receiving thoracic (chemo)radiation. Kozak KR, Hong TS, Sluss PM, Lewandrowski EL, Aleryani SL, Macdonald SM, Choi NC, Yock TI. Lung Cancer. 2008 Dec;62(3):351-5. Epub 2008 May 6.
3. Kardiotoxicita protinádorové léčby, Elbl L. Postgraduální medicína 07/2011, ZDN.cz
4. Praktická onkologie - vybrané kapitoly, Vorlíček J. a spol., Grada Publishing s.r.o., 2000,Kapitola 4.8 - Shrnutí nežádoucích účinků cytostatik, podkapitola 4.8.4 - Kardiotoxicita, str. 165, Kapitola 4.3 - Protinádorová antibiotika, podkapitola 4.3.1 Antracykliny, str.117
5. Principles and Practice of Radiation Oncology, L.W.Brady, Carlos A.Perez, 5th Edition 2008, Chapter 1, Biologic Basis of Radiation Therapy, p.76

Sborník