Klinické zkušenosti s gefitinibem (Iressou) u předléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem hlavy a krku.

Úvod
Spinocelulární karcinom hlavy a krku je v případě záchytu onemocnění v časném klinickém stádiu (I,II) dobře léčitelný chirurgicky a radioterapií, případně chemoradioterapií. Většina pacientů je bohužel diagnostikována ve fázi pokročilejšího onemocnění (klinické stadium III, IV), kdy i po agresivní multimodální léčbě u většiny pacientů postupem času dochází k relapsu. Možnosti chirurgické léčby a radioterapie jsou pak již často omezené rozsahem onemocnění a předchozím ozářením. Medián přežití v případě rekurence onemocnění je 6 měsíců a jednoletého přežití dosahuje jen 20% pacientů. V paliativní chemoterapii jsou nejčastěji používány kombinace platinového derivátu a 5-fluorouracilu, kombinace taxanů s platinovými deriváty a methotrexat, obvykle v monoterapii.

Vyhlídky pacientů jsou v případě progrese po předchozí protinádorové léčbě chmurné. Jejich život není limitován jen vznikem vzdálených metastáz, ale především lokální progresí nádoru. Často velmi devastující účinek lokálního růstu nádoru má negativní vliv nejen na délku přežití, ale i na kvalitu života nemocných.
Novou a slibnou možností pro pacienty se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku je cílená biologická léčba zaměřená na inhibici EGFR (epidermal growth factor receptor). Tyto receptory v buněčné membráně jsou ve své extracelulární části (doméně) aktivovány vazbou signální molekuly. Na nitrobuněčné části (doméně) EGF receptoru, která je tvořena tyrozinkinázou, pak dochází k autofosforylaci. Tím je zahájen proces, který vede k přenosu signálu z povrchu buňky k jejímu jádru (signální transdukční kaskáda). V nádorové buňce to vede k proliferaci, aktivuje se angiogeneza, zvyšuje se invazivita a schopnost metastazování nádoru, dochází k inhibici apoptózy nádorových buněk. U buněk spinocelulárního karcinomu hlavy a krku byla prokázána exprese EGFR. Jeho zvýšená exprese bývá spojena s horší prognózou.
Gefitinib (Iressa) je selektivní inhibitor tyrozinkinázy v nitrobuněčné doméně EGFR. Je podáván perorálně ve formě tablet. Největší zkušenosti s Iressou jsou v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. V této indikaci je podáván v dávce 250 mg/den. U nemocných s pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku byla ve studii II. fáze1 podávána Iressa v dávce 500 mg/den. Předléčeni mohli být maximálně 1 řadou chemoterapie. Zařazeno bylo 52 pacientů, léčebná odpověď byla zaznamenána u 10,6%, stabilizace onemocnění u 43%, medián času do progrese byl 3,4 měsíce a medián přežití byl 8,1 měsíce. V nedávno publikované studii II fáze2 byla podávána Iressa v dávce 250 mg/den. Zařazeno bylo 70 pacientů, pouze u 1,4% (1 pacient) byla pozorována částečná odpověď na léčbu, u 33% došlo ke stabilizaci onemocnění, medián času do progrese byl 1,8 měsíce a medián přežití 5,5 měsíce. Podle výsledku těchto 2 studií je léčebný efekt Iressy závislý na dávce, lepší výsledky byly zaznamenány při dávkování 500 mg/den.

Cíl
V rámci Expanded Access Programme (EAP) měla některá pracoviště v ČR možnost podávat Iressu pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic a spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Koncem roku 2005 byl nábor nových pacientů do EAP ukončen. Cílem práce bylo zhodnotit výsledky této léčby u pacientů s karcinomem hlavy a krku.

Metody
K hodnocení byla vybrána 3 centra v ČR, ve kterých bylo Iressou léčeno nejvíce pacientů s touto diagnózou. Zařazeni byli pacienti, pro které v době vstupu do programu nebyla jiná alternativa protinádorové léčby. Šlo tedy o pacienty předléčené chemoterapií, většina byla předléčena také radioterapií. Podmínkou byl podpis informovaného souhlasu. Iressa byla podávána perorálně v dávce 500 mg/den do progrese nebo závažné toxicity. V případě větší toxicity byla možnost dávku redukovat na 250 mg/den. Hodnocení výsledků léčby bylo provedeno retrospektivně.

Výsledky
Do hodnocení bylo zařazeno celkem 27 pacientů, jejich léčba byla zahájena v letech 2003 – 2005. V souboru výrazně převažovali muži (96,3%). Průměrný věk byl 57,9 let. U více než poloviny pacientů nebyly přítomny vzdálené metastázy. Nejčastější diagnózou byl karcinom jazyka (25,9%) a laryngu (18,5%). Operaci podstoupilo celkem 15 pacientů (55,6%). Radioterapie nebyla pouze u dvou pacientů (7,4%), u pacientů s radioterapií převládal kurativní typ léčby. Většina pacientů absolvovala 1 linii chemoterapie.
Léčebnou odpověď v časovém intervalu bylo možné stanovit u 25 pacientů. U celkem 1 pacienta (3,7%) byla zjištěna CR, u 18,5% pacientů PR, u 40,7 % pacientů SD a u 29,6% případů PD. Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 15 pacientů (55,6%). U pacienta v kompletní remisi je v plánu vyšetření PET.
Medián přežití byl 8,6 měsíce, medián času do progrese byl 5 měsíců. U poloviny pacientů se vyskytly nežádoucí účinky, vždy šlo o kožní toxicitu, v 18,5% G3.
Výsledky jsou jistě ovlivněny retrospektivním hodnocením souboru a nejednotným způsobem přešetřování pacientů. Při hodnocení léčebné odpovědi bylo použito záznamů z běžné praxe, nebylo tedy možno použít WHO nebo RECIST kriteria. Medián přežití i medián času do progrese se blíží výsledkům publikovaných prospektivních studií.

Závěr
Iressa je velmi vhodná léčba pro hodně předléčené pacienty s pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Jde o perorální dobře tolerovaný preparát, u některých nemocných vede k dlouhodobé (mnohaměsíční) regresi a stabilizaci onemocnění. Závažnějším toxickým projevem byl kožní exantém, který je ale reversibilní po vysazení.
V současné době jsou onkologové ušetřeni dilematu, kterým pacientům tuto léčbu poskytnout. Iressa není v ČR běžně dostupná.

Literatura

1. Cohen EE, Rosen F, Stadler WM et al.: Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck, J Clin Oncol. 2003 May 1521(10):1980-7.
2. Cohen EE, Kane MA, List Ma et al.: Phase II trial of gefitinib 250 mg daily in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck, Clin Cancer Res. 2005 Dec 111(23):8418-24.

Práce byla podpořena firmou Astra Zeneca.