Komplexní léčba primárního mozkového lymfomu naše zkušenosti

Ùvod:
Primární mozkové lymfomy (PCNSL primary central nervous system lymphoma) tvoří méně než 2% všech primárních nitrolebečních nádorů a 0,7-1,7 % všech maligních nonHodgkinských lymfomů.
Při řešení jednotlivých případů je nutný interdisciplinární přístup od stanovení diagnózy. V indikovaných případech je vhodná centralizace. Prognóza je i přes radioa chemosenzitivitu nádorového procesu nepříznivá, ve vybraných případech je však tato choroba potenciálně kurabilní, a to zejména u mladších osob.

Pacienti a metody:
Naše retrospektivní studie uvádí 12 případů primárního mozkového lymfomu (viz.tab.1), 8 žen a 4 mužů s průměrným věkem 62 let v rozmezí 44-77 let, kteří byli diagnostikováni v letech 1997-2004. U 10 z nich imunohistochemické vyšetření potvrdilo velkobuněčný centroblastický non-Hodgkinský Blymfom (DLBCL), ve dvou případech lymfom nebyl blíže specifikován. Do prezentovaného souboru jsou zařazeni pacienti, u kterých standardní stagingová vyšetření neprokázala systémové onemocnění. CT mozku bylo před operačním zákrokem provedeno u všech pacientů, MR byla doplněna u osmi z nich. U 10 pacientů jsme provedli resekci nádoru z otevřené kraniotomie, ve 2 případech se jednalo o navigovanou biopsii. 9 pacientů bylo následně léčeno radioterapií. U 6 byla podána chemoterapie, u 5 z nich v Krajské nemocnici Liberec. V souboru je prezentována jedna nemocná, u které se etiologicky na vzniku choroby mohl podílet sekundární imunodeficit. Jednalo se 60-letou ženu 2 roky po transplantaci ledviny u níž CT a následně MR mozku prokázaly multicentrické postižení. Zjišťování stavu imunity bylo prováděno pouze anamnesticky.

Výsledky:
Během sedmiletého období jsme na našem pracovišti diagnostikovali a léčili celkem 12 pacientů s primárním CNS lymfomem. Přestože existují určité znaky na CT a MR mozku, z nichž lze vyslovit podezření na tento typ tumoru, rozhodující jsou vždy výsledky imunohistochemického vyšetření. Ve 2 případech zobrazovací metody prokázaly postižení multicentrické, 10 pacientů mělo solitární ložisko. Výskyt v supratentoriální oblasti převažoval, v jediném případě byl nádor lokalizován v pravé mozečkové hemisféře.
Mezi nejčastěji se vyskytující klinické projevy patřily syndrom nitrolební hypertenze, neurotopický nález (v našem souboru zajímavě levostranná hemiparéza) a porucha vědomí. Právě posledně jmenovaný projev a fakt, že neurologický deficit se rozvíjel velice promptně (hodiny až dny) vedly k indikaci operační resekce. Pro poruchu vědomí jsme akutně operovali 2 pacienty.
Podle typu operačního zákroku jsme pacienty rozdělili do tří skupin. U dvou pacientů s multicentrickým postižením jsme provedli navigovanou biopsii, v 6 případech se jednalo o částečnou resekci a 4 pacienti podstoupili resekci bez makroskopického rezidua. Mezi komplikace spojené bezprostředně s operačním výkonem patřil mozečkový hematom, který si vzhledem ke svému expanzivnímu chování vyžádal chirurgickou revizi.
Tabulka č. 1: Charakteristika vlastního souboru pacientů


Zevní frakcionovaná radioterapie, nejprve kobaltovým zdrojem a od roku 2003 lineárním urychlovačem byla podána u 9 pacientů. Ozáření celého mozku plánovanou dávkou 36-40Gy dokončilo 7 pacientů. U 2 byla radioterapie přerušena dříve z důvodu časné progrese základního onemocnění. Ozáření spinální osy bylo plánováno u 4 pacientů, u jednoho nemocného však nebylo realizováno pro časnou progresi choroby v mozku, u dvou dalších pro nedostatečnou spolupráci.
Chemoterapie byla nasazena u 5 pacientů na našem pracovišti. V jednom případě indikace vysokodávkovaného methotrexátu jsme spolupracovali s hematologickým oddělením FN KV Praha.
Mezi komplikacemi v průběhu onkologické léčby se vyskytly pancytopénie, epileptické záchvaty typu grand mal a porucha vědomí. Z důvodu časné progrese základního onemocnění se u jednoho pacienta adjuvantní onkologická léčba neuskutečnila. Jedna pacientka onkologickou léčbu odmítla.
Průměrná hodnota Karnofského skóre před operací dosáhla 57, pooperačně stoupla na 78. Doba průměrného přežití pacientů našeho souboru činila 12,3 měsíce, jedna pacientka dosud žije 21 měsíců od stanovení diagnózy.

Diskuse a závěry:
Incidence primárního mozkového lymfomu je vyšší u pacientu imunodeficitních, ale během posledních 10 let vzrostl jeho výskyt až trojnásobně také u pacientů imunokompetentních. Rozsáhlá multicentrická retrospektivní studie Batailleho a kol. analyzuje 248 případů s průměrnou dobou přežití 12 měsíců, z nichž 47% podstoupilo chirurgickou resekci. Aniž by byly uvedeny bližší informace stran vlastního operačního zákroku, je částečná resekce považována za prognosticky nepříznivý faktor. Naopak věk pod 60 let, léčbu radioterapií nebo systémové podání anthracyklinu či methotrexátu vnímá jako faktory příznivé. Na druhé straně nalezneme práce autorů Murraye, Woodmana nebo Sonsteina, které chirurgickou resekci z pohledu dlouhodobého přežití vyzdvihují a doporučují. Bellinzona a kol. považuje mikrochirurgickou exstirpaci za smysluplnou u pacientů s velkým solitárním ložiskem a progresí neurologických příznaků. Jak vyplývá z literárních údajů, spíše než počet ložisek je prognosticky rozhodující anatomická lokalizace. Hluboko uložené tumory v periventrikulární oblasti nesou riziko likvorové diseminace.
O přínosu radioterapie v léčbě primárního mozkového lymfomu není pochyb. Z celkového počtu 147 pacientů zařazených do několika prospektivních studií je zřejmé, že 57% přežívá po radioterapii více než jeden rok, pouze 28% 2 roky. Bylo prokázáno, že zvyšování dávky nad 40Gy nezlepšuje celkové přežití, pouze vzrůstá riziko rozvoje nežádoucích účinků (zejména 50Gy a více). Mezi hlavní dlouhodobé následky patří leukoencefalopathie, myelopathie a radiační nekróza. Riziko versus benefit je třeba zvažovat zejména u pacientů nad 60 let. Základem chemoterapie je vysokodávkovaný methotrexát. Význam intrathékálního, resp. intraventrikulárního podávání cytostatik u nemocných bez postižení mening je velmi sporný (většina lézí je parenchymových, bez postižení mening).

Methotrexát a cytosin arabinosid při aplikaci ve vysokých dávkách pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS. Testuje se další zvyšování cytostatik pronikajících skrze bariéru s podporou autologní transplantace kostní dřeně.
Radioterapii i chemoterapii je možno podat samostatně, ve vhodných indikacích je používána kombinace těchto dvou metod (methotrexát + ozáření CNS).
Pokroky molekulárně genetických metod za poslední desetiletí přinesly informace o expresi markeru BCL-6, jehož přítomnost je spojována s příznivější prognózou a ztrátě heterozygozity na chromozomu 6q související s kratším intervalem přežití.
Léčba vzácně se vyskytujícího primárního mozkového lymfomu vyžaduje multidisciplinární přístup. Operační resekci lze v určitých případech doporučit u pacientů s náhle vzniklou poruchou vědomí či vznikajícím neurologickým deficitem. O prognóze pacienta však zásadně rozhodne věk a forma aplikované onkologické léčby.

Literatura:

1. Abrey L.E.: Controversies in primary CNS lymphoma. Expert Rev.Neurotherapeutics (2005) 5: 459-464
2. Bartoš R. et al.: Primární lymfomy mozku: Přehled literatury a vlastní zkušenosti. åes. a Slov. Neurol. a Neurochir.(2000)6: 385-390
3. Bataille B et al.: Primary intracerebral malignant lymphoma:report of 248 cases. J Neurosurg (2000)92: 261-266
4. Bellinzona M et al.: Surgical removal of primary central nervous systém lymphomas (PCNSL) presenting as space occupying lesions: a series of 33 cases. EJSO the journal of cancer surgery (2005)31: 100-105
5. Caroli E et al.: Primari cerebral lymphoma: a retrospective study in 22 immunocompetent patiens.Tumori (2004)90: 294-298
6. Lisa M. DeAngelis et al.: Combined modality therapy for primary CNS lymphoma. Journal of Clinical Oncology
   (1992)4:635-643
7. Loeffler J.S. et al.: Primary lymphomas of the central nervous system: patterns of failure and factors that influence survival. Journal of clinical oncology (1985)4:490-494
8. Neuwelt E.A. et al.: Developments in the diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma. Cancer (1986) 58: 1609-1620
9. Nguyen L.P. et al.: Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma . Journal of Clinical Oncology(2005) 7: 1507-1512
10. Reni M. et al.: Salvage chemotherapy with temozolomide in primary CNS lymphomas: preliminary results of a phase II trial. European journal of cancer (2004)40: 1682-1688
11. Simon M.R. et al.: Atypical central nervous system lymphoma at the cranial base: report of four cases. Neurosurgery (1998)43: 613-619
12. Thomas M. et Macpherson P.: Computed tomography of intracranial lymphoma . Clinical radiology (1982)33: 331-336
13. Vaverka M., Kala M.: Primární maligní lymfom mozku desetileté přežití. åes. a Slov. Neurol. Neurochir. (2004) 3:204-207
14. Xuan K.H. et al.: Recent advances in primary CNS lymphoma. Current opinion in oncology (2004)16: 601-606