Kontrastní ultrazvuk (CEUS) nehmatných lézí prsu

Cíl: Hlavním cílem této práce bylo zhodnocení senzitivity/specificity kontrastního ultrazvuku s použitím kontrastní látky 2. generace SONOVUE^® v detekci nehmatných lézí prsu s referencí mammografie, nativního ultrazvuku s dopplerovským vyšetřením a histologickou verifikací lézí ve skupině 200 žen. Dalším významným cílem bylo zhodnocení významu CEUS při monitorování výsledků podávané neodajuvantní chemoterapie (skupina 37 pacientek s karcinomem mléčné žlázy).

Metodika: Získané výsledky CEUS byly statisticky zpracovány společně se všemi diagnostickými zobrazovacími metodami – mammografií a nativním + dopplerovským vyšetřeními.

Výsledky: Výsledky CEUS opakovaně statisticky signifikantně rozlišují benigní a maligní léze. Senzitivita CEUS ve skupině maligních lézí byla 98,8 %, specificita 93,1 %, ve skupině benigních lézí byla senzitivita 89,8 % a specificita 85-76 %. Velmi atypické výsledky byly získány ve skupině žen s podávanou neoadjuvantní chemoterapií – nižší AUC, prodloužený TTP, minimálně dvojnásobně vyšší PE (ve srovnání se startovacím vyšetřením) v periferii karcinomu, ale WOT enormně prodloužený. Vysvětlení zatím není možné uspokojivě vyložit.

I. METODIKA

Předkládáme soubor 200 pacientek rozdělených do dvou skupin: maligní (n = 100) a benigní

Tab. 1Věková analýza souboru 200 žen


C 50.9 = invazivní karcinom, DCIS = duktální karcinom in situ, REC = lokální recidiva, FCD = Fibrocystické onemocnění, ADH = atypická duktální hyperplasie, ALH = atypická lobulární hyperplasie, FA = fibroadenom, SC = jizva.

Maligní nálezy byly verifikovány core biopsií a následně kompletní exscizí (parciální mastektomií). Benigní léze byly verifikovány lumpektomií/core biopticky. V případě karcinomu mléčné žlázy bylo provedeno označení a kompletní histologické zpracování sentinelové uzliny. U pacientek s karcinomem mléčné žlázy byl volený tailored léčebný plán. Ve skupině žen s probíhající neoadjuvantní chemoterapií byla opakovaná core biopsie v průběhu neoadjuvance.

VÝSLEDKY

II HISTOLOGIE

Je uvedena společně s TN klasifikací, Gradem a steroidním statusem a výsledky Her2 a FISH v Tab.2

Tab. 2


DCIS = duktální karcinom in situ, LCIS lobulární karcinom in situ, n = počet, SR = steroidní status (estrogenní a progesteronov), G = Grade


V. CONTRAST ENHANCED ULTRASOUND (CEUS – KONTRASTNÍ ULTRAZVUK)

Definice

ROI = Region of interest – oblast zájmu = 5 mm², (software of QLAB®), TTP = time to peak = (time at peak) – (time at inflow), AUC = area under curve = (echo 2 + echo 1) * (time 2 – time 1)/2, IFG = inflow gradient = graph fit straight line over contrast inflow, PE = peak enhancement = (peak echo) – (background echo), WOT = wash time out = decrease in intensity at double time compared to the intensity at peak time, peripheral = 1 cm od okraje léze, centrální = centrum léze (problematické ve skupině ložisek ≤ 5 mm).

Celkové množství 2,4 ml kontrastní látky SONOVUE® s následným 5 ml proplachem fyziologickým roztokem bylo aplikováno 200 pacientkám (100 maligních a 100 benigních lézí) s histologickým vyšetřením v obou skupinách žen. Sonografická vyšetření byla provedena na přístroji iU22 Philips lineární sondou L 9-3 MHz v harmonickém režimu s využitím mikrovaskulárního zobrazení a QLAB® softwaru. Použitý nízký mechanický index 0,07 byl užitý jednak pro předčasnou destrukci mikrobublin, jednak pro získání optimální obrazové kvality. Cévní znaky, mikrovaskulární architektonika, počet cév, stupeň enhancement, time intensity curves, společně s area under curve (AUC), time to peak (TTP), in-flow gradient (IFG), peak enhancement (PE) a out-flow gradient (OFG – wash out time, vymytí kontrastu) byly získány QLAB softwarem s ROI 5 mm (region of interest) umístěným v centru léze a 1 cm od léze v intaktním parenchymu.

Výsledky jsou uvedeny v přehledném tabulkovém zpracování. V Tab. 3 jsou léze mléčné žlázy zhodnoceny podle typu jejich vaskularizace (avaskulární, hypovaskulární a hypervaskulární), a to jak při nativním dopplerovské vyšetření, tak při CEUS. Jsou rozděleny do dvou skupin: benigní a maligní. V Tab. 4 jsou uvedeny výsledky pozorovaných typů vaskularity (marginální, centrální a centrující cévy), současně obrazu kongesce kontrastu na periferii léze a difúzního enhancement léze – vše v závislosti na čase.


Tab 3


n = počet, 0 = avaskulární, 1 = hypovaskulární, 3 = hypervaskulární

Tab. 4




Ve skupině maligních nálezů v mléčné žláze (n = 100) je průkazný vyšší počet cév, jedinečná cévní morfologie (mosaic pattern) a cévní toky nádorových cév. Senzitivita vyšetření byla 98
% a specificita 96 % (p ,001).

VELIKOST NÁDORU

CEUS byl signifikantně (p < 0,001) nejpřesnější metodou ke stanovení velikosti maligní léze, a poskytuje tak validní informace nutné pro TNM klasifikaci.

QLAB VÝSLEDKY, TESTY a ZHODNOCENÍ

Srovnání nádorové, nenádorové a normální tkáně mléčné žlázy – periferní a centrální cévy
jsou uvedeny v Tab. 5.

1. Periferní cévy

Time to peak (TTP) in maligních nádorů byl signifikantně redukovaný a Area under curve (AUC) a In flow gradient (IFG) byly signifikantně zvýšené v porovnání s normální tkání mléčné žlázy – 1 cm od okraje léze (< 0,001). Peak enhancement byl na hladině významnosti < 0,005 zvýšený v porovnání s okolní tkání.

U benigních tumorů byl Time to peak signifikantně snížený a In flow gradient signifikantně zvýšený. Peak enhancement společně s Area under curve byly snížené v porovnání s okolní tkáni na hladině významnosti p < 0,05.

2. Centrální cévy

U maligních tumorů byly The Time to peak, In flow gradient, Area under curve a Peak enhancement signifikantně snížené (< 0,001) v porovnání s okolní tkání.

U benigních tumorů byl Time to peak a Area under curve byly signifikantně snížené(< 0,005), In flow gradient a Peak enhancement byly mimo hranici signifikance vzhledem k okolní tkáni mléčné žlázy.

3. Wash out time (WOT), out flow time

Wash out time je definovaný jako snížení intenzity na polovinu v závislosti na čase od dosažení peak enhancement. Vyšší (rychlý) wash out kontrastu byl typický pro maligní léze (p < 0,001).

Výsledky měření jsou uvedeny v Tab. 6.

Velmi rychlý wash time out je pravděpodobně způsobený přítomnými A-V zkraty. Velmi rychlý wash time out (< 45 sekund po aplikaci SONOVUE®) byl zaznamenán u 4 ze 63 maligních lézí mléčné žlázy (6,3 %). The wash out time v hranicích > 45 a < 55 sekund byl zaznamenán u 26 malignit (41,3 %), v hranicích > 55 a < 65 sekund u 21 karcinomů (33,3 %), v hranicích > 65 a < 75 sekund u 11 malignit (17,5 %) a v hranicích > než 75 sekund u 1 ze 63 malignit (1,6 % – non invazivní karcinom mléčné žlázy, Grade 1).

Naopak u 53 z 63 benigních lézí mléčné žlázy vykazovalo wash out time > 75 sekund (84,1 %). Pouze ve 3 případech duktální a lobulární atypické hyperplazie byl wash out time zaznamenán v hranicích > 55 a < 65 sekund (4,8 %), dále v jednom případě fibrozně cystického onemocnění, 3 případech duktální atypické hyperplazie a 2 případech lobulární atypické hyperplazie byl wash out time zaznamenán v hranicích > 65 a < 75 sekund (11,1 %).

Rozdíl jak mezi benigní/maligní lézí, tak i normálním parenchymem byl statisticky významný (p < 0,001).

Tab. 5




Tab. 6




4. Srovnání maligních a benigních nálezů

Statisticky významné rozdíly na hladině (p < 0,001) u maligních lézí byly zaznamenány u:

• Typu vaskularity.
• Hypervaskularizací při CEUS.
• Difúzní enhancement v pozdní fázi.
• Non homogenní nádorová perfúze typická u karcinomů > 18 mm a léčených karcinomů.
• MVI (microvascular imaging) dokonale zobrazuje mosaic patterns a typicky a jedinečně kongesci kontrastu na periferii karcinomů (neoangiogeneze je typická a charakteristická pouze na periferii maligních lézí mléčné žlázy).
• Velikost při CEUS (nápadně větší než při nativním ultrazvukovém vyšetření).
• Zvýšený In flow gradient (IFG) (periferně).
• Area under curve (AUC) větší (periferně).
• Snížený Time to peak (TTP) (periferně).
• Zvýšený In flow gradient (IFG) (periferně).
• U centrálních cév byly snížené IFG, AUC a Peak enhancement vzhledem k normální tkáni.
• Wash out time je (WOT/Out flow) velmi rychlý.
• In situ karcinomy mají delší plateau než invazivní karcinomy.
• U karcinomů in situ a low Grade invazivních karcinomů mléčné žlázy byl pozorován lehce zvýšený TTP.
• Všechna měření jsou závislá na věku, histologickém typu karcinomu a Grade, stejně jako na přítomnosti hormonálních receptorů (p < 0,005).

Statisticky významné rozdíly na hladině (p < 0,001) u benigních lézí byly zaznamenány u:

• Fibroadenomy jsou přesným opakem karcinomů mléčné žlázy (zvýšený IFG a AUC v centrální části).
• Většina fibroadenomů měla pouze periferní perfuzní lem.
• Pouze u jednoho fibroadenomu bylo zaznamenáno difúzní enhancement v pozdní fázi > 180 sekund.
• Fibróza, tuková nekróza a jizva jsou typicky avaskulární léze, mají snížený AUC.
• Fibrocystické onemocnění (zvláště se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu mléčné žlázy) zvyšuje hodnoty cévních toků, což může být ovlivněno hormonálním statusem ženy a také často přítomnou zánětlivou složkou u tohoto onemocnění mléčné žlázy.
• Atypická duktální hyperplazie, atypická lobulární hyperplazie nevykazují vnitřní perfúzi.
• Time to peak je delší (longer – range).
• Typická je delší fáze plateau.
• Méně příkrý gradient mezi časnou a pozdní fází wash out. ).

5. Limitace studie

• Analýza CEUS byla provedena po nativním sonografickém vyšetření (lokalizace léze, její charakterizace...).
• Mammografie byla provedena před sonografickým vyšetřením u žen > 40 let věku.
• V případě průkazu ložiskové léze detekované nativním ultrazvukovém vyšetření byla doplněna mammografie + CEUS – ve skupině žen < 40 let věku.
• Rozdíly mezi tumory a normální tkání mléčné žlázy jsou velmi jemné, ale rozdíly jsou signifikantní. Je nutno počítat s faktem, že maligní nádory ovlivňují cévní architektoniku celé mléčné žlázy (měření „normální“ tkáně!).
• Všechny uvedené malignity této studie představují inkoherentní skupinu vzhledem k věku, uložení karcinomu, histologii, steroidnímu statusu a Grade.
• Benigní léze uvedené ve studii jsou směsicí nesouvisejících onemocnění mléčné žlázy.
• Diagnostická diferenciace mezi benigní/maligní lézí byla svízelná u malých lézí (≤ 5 mm), dále v případě tukové nekrózy se semimaligními mikrokalcifikacemi a v případě jizvy (po léčbě karcinomu) s postaktinickou fibrózou.

ZÁVĚR

Předložené výsledky studie potvrzují možnost rozlišení benigní a maligní léze mléčné žlázy
(cíl studie); sensitivita byla 98 % a specificita 92 %.

Výsledky prokazují, že SONOVUE® CEUS s harmonickým zobrazovacím modem a QLAB softwarem signifikantně zlepšují možnost charakterizace fokálních lézí mléčné žlázy a CEUS může být implementován do klinické praxe, což by vedlo ke snížení počtu nákladných dalších diagnostických kroků v mammodiagnostice. Vyhodnocení výsledků skupiny žen s neoadjuvantní chemoterapií je zatím problematické a bude sděleno v příštím sdělení. Přesto se lze z prvních výsledků domnívat, že s největší pravděpodobností bude CEUS jedinečnou technikou schopnou včasného zhodnocení efektu neoadjuvantní chemoterapie.