Kontroverzní radioterapie u epiteliálních nádorů ovárií.

Úvod

Karcinom ovárií je onemocnění s nejčastější mortalitou u gynekologických malignit. Vysoká mortalita je i navzdory radikální operaci a zavedení chemoterapeutických režimů s platinovými deriváty (Hepp, R. et al, 2002). Asi 70% ovariálních karcinomů je diagnostikováno ve III. nebo IV. stadiu, kdy celkové přežití je velmi nízké (asi 31% a 13%) (Rochet N., 2007). Více než u 60% pacientek vznikne recidiva onemocnění (především intraperitoneálně) a většina z nich zemře během 5 let. Hematogenní šíření je zřídkavé a objevuje se pozdně (Finkler N. J. at al, 1989). Později publikované 2 velké randomizované studie, ve kterých byla použita kombinace cisplatiny a taxanů (McGuire,WP. et al,1996, Piccart, MJ. et al, 2000), prokázaly signifikantní vliv na přežití. Avšak třetí studie významný rozdíl v přežití neprokázala (Colombo, A., ICON3, 2000).V současnosti je karboplatina s paklitaxelem standardní 1. linie léčby po radikální operaci či maximálním debulkingu ev. jako neoadjuvantní chemoterapie u pokročilého karcinomu vaječníku. Pravděpodobnost relapsu onemocnění se zvyšuje u pokročilého onemocnění (st. III a IV), u G2, G3, s reziduálním onemocněním po operaci, po chemoterapii, s velikostí tumorósního rezidua (>1 cm v dutině břišní a >2 cm v dutině pánevní) a jeho lokalizaci (nepříznivější je uložení relapsu v dutině břišní než v dutině pánevní), s počtem dalších řad chemoterapie. Vzhledem k tomu, že prognóza většiny pacientek s karcinomem ovárií je přes veškerou léčbu nepříznivá, WAPRT se jeví logickou strategií k likvidaci malého objemu buněk v abdominopelvické dutině. Otázkou zůstává vztah úspěšnosti léčby a významné pozdní toxicity. Abdominopelvické ozáření (whole abdominal radiotherapy - WAPRT, ´X-ray abdominal bath´), jako adjuvantní léčba, je známé od 40. let 20. století. Abdominopelvické ozáření, po kompletní pánevní operaci, zlepšilo 10 leté přežití redukcí recidiv v ozářené oblasti (Dembo, AS et al, 1979) ve srovnání s ozářením pouze pánve anebo aplikací chemoterapie (chlorambucil 2 roky) - 64% vs 40%. Přetrvávající kontroverzní role WART, i přes publikované randomizované studie, spočívá především v malých počtech pacientek, špatném stagingu, různých technických aspektech použité ozařovací techniky, především však asi v rozdílných indikacích. Negativním rysem WAPRT u některých studií je toxicita, především vážná pozdní gastrointestinální morbidita (Engelen M. J. et al., 2009).

Metody a pacienti

Na onkologickém oddělení Nemocnice Č. Budějovice a.s. v letech 1985-1999 bylo léčeno celkem 211 pacientek s maligním tumorem ovárií, retrospektivní vyhodnocení bylo možné provést u 206 z nich. V uvedených letech bylo abdominopelvické ozáření na našem pracovišti indikováno v primární léčbě u pacientek st. III event. i u nižších stádií při rizikových faktorech (G2,3, neradikální operace, intolerance či odmítnutí chemoterapie) anebo u pacientek st. IV v dobrém stavu, kde tumor regredoval po cytostatické léčbě. Indikace abdominopelvického ozáření, jako konsolidační terapie, byla pro nejčastější oblast relapsu - abdominopelvickou dutinu.



Operace

Hysterektomie s oboustrannou adnexetomií byla provedena u 77 pacientek (37,4%), hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií u 55 pacientek (26,7%), probatorní laparotomie u 27 (13,1%) a jiné typy operací u 47 pacientek (22,8%). Reziduální tumor po operaci nebylo možné u všech pacientek retrospektivně řádně hodnotit stejným způsobem.

Chemoterapie

Chemoterapie byla podána u 179 pacientek (86,9%), platinové deriváty a CFA ve 151/179 případech (84,4%), paklitaxel + karboplatina u 5 (2,8%) a jiné kombinace u 23 pacientek (12,8%). Chemoterapii nedostalo 27 (13,1%). Podaná chemoterapie byla podaná neoadjuvantně u 10/179 (5,6%) 2-6 sérií, adjuvantně u 131 (73,2%) 2-6 sérií a sandwich 38 pacientek (21,2%) 2-4+ 4-2 série.

Radioterapie

Radioterapie byla aplikovaná v pořadí jako 3. event. 2. léčebná modalita v rámci primární léčby a to u 136 (66%) pacientek, u 70 pacientek (34%) nebyla aplikovaná vůbec. Vzhledem k tomu, že většina nemocných se léčila na našem odd. v době kobaltových ozařovačů, nejčastější ozařovací technika byla „moving strip" (24 Gy/ 3Gy-abdp. oblast, boost na pánev do 45-50 Gy/1,8-2 Gy) - 95/136 případů (69,9%), technika otevřených 2 kontralaterálních velkých polí - „open field" (25,5 Gy/1,5 Gy- abdp. oblast, boost na pánev do 45-50 Gy/1,8-2 Gy) u 14 (10,3%), u inoperabilních či reziduálních tumorů v pánvi nebo u generalizovaných tumorů byla ozářena pouze pánev nebo jiná lokalita - u 27 pacientek (19,8%).









Obr. č. 1: Distribuce izodóz při abdominopelvickém ozáření - technice „open field" v rovině transverzální, při frontální a sagitální rekonstrukci, 3D

Výsledky

V souboru 206 pacientek bylo 68% pacientek s pokročilým tumorem (st. III a IV), hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií byla provedena pouze u 26,7%, chemoterapie byla aplikována v 86,9% a radioterapie v 66%. Statistické hodnocení přežití bylo provedeno podle Kaplan-Meiera. Celkové 5-leté přežití v retrospektivně hodnoceném souboru bez ohledu na rozsah onemocnění, léčbu a příčinu smrti bylo 43%, 10leté přežití 35% (graf č.1). Hodnocení přežití podle rozsahu onemocnění v 5 a 10 letech: st. I 65% a 54%, st. II 38% a 38%, st.III 42% a 34%, st. IV 11% a 7% (graf č.2). Celkové přežití u st.III podle radikality chirurgie (radikální operace - hysterektomie, adnexetomie bil., omentektomie) 50,6% pro pětileté a 42,9% pro desetileté časové období při aplikaci radikální chirurgie, 36,6% a 27,1% v případě chirurgie neradikální (graf č.3). Dále podle radikality chemoterapie (2-6 sérií platin. deriváty + CFA nebo paklitaxel podle stadia) 49,6% (5 let), 39,6% (10 let) pro léčbu radikální, u neradikální 12,9% pro pět i deset let (graf č.4), podle radikality radioterapie (´moving strip´ nebo ´open field´ + boost na pánev) 56,0% a 44,5% pro radikální, 33,3% a 29,2% pro léčbu bez použití radioterapie (graf č. 5). Další hodnocení u st. III bylo podle stavu pacientky (graf č. 6) - pacientky žijící bez tumoru i s tumorem (n= 32) se dožívaly ve 100% téměř 250 měsíců, přežití 5 a 10 leté zemřelých z jiných příčin bylo 60,1% a 30,0%, a zemřelých na tumor 13,6% a 6,2%. Při hodnocení všech 3 radikálních léčebných modalit (graf č.7) u st. III bylo 5 a 10 leté přežití 57,5% a 46,3%, oproti ostatním kombinacím s přežitím 35,9% a 28,9%. Toxicitu léčby jsme nehodnotili, výsledky by nebyly validní.



Graf č. 1: Celkové přežití souboru 206 pacientek bez ohledu na TNM a příčinu smrti (Kaplan-Meier)



Graf č. 2: Celkové přežití souboru 206 pacientek dle TNM, bez ohledu na příčinu smrti (Kaplan-Meier)



Graf č. 3: Celkové přežití pacientek st. III (n=106) podle radikality chirurgie (Kaplan-Meier) (hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií - radikální operace)



Graf č.4: Celkové přežití pacientek st. III (n=106) podle chemoterapie (Kaplan-Meier) (platinové deriváty + CFA nebo paklitaxel + karboplatina 6 sérií - radikální chemoterapie)



Graf č. 5: Celkové přežití pacientek st. III (n=106)podle radioterapie (Kaplan-Meier)
(„moving strip" či „open field" + boost na pánev - radikální radioterapie)



Graf č. 6: Celkové přežití pacientek st. III (n=106) podle stavu pacientky (Kaplan-Meier)



Graf č. 7: Celkové přežití pacientek st. III (n=106) podle radikality léčby (Kaplan-Meier)

Diskuze

Účinnost radioterapie byla popsána u mikroskopického reziduálního onemocnění, velikost nádorových infiltrátů odpovídala délce přežití (Sedlaceck, T,V, et al, 1994). Mosalaci, A., Kazerooni, T. (2008) publikují výsledky abdominopelvického ozáření po maximálním debulkingu v kombinaci s chemoterapií u 212 pacientek (kombinace s platinovými deriváty - před nebo po radioterapii anebo sandwich 3+3 série) u pacientek se středním a vysokým rizikem. Abdominopelvický objem obdržel 20 Gy a pánev celkem 50 Gy. Pětileté přežití bylo 84,4%, 65% a 21% u st. Ic, II a III., late efekt - 3.8%. Radioterapii hodnotí jako bezpečnou, signifikantně nezvyšující poiradiační komplikace. Doporučují ji u pacientek s vysokou pravděpodobností recidivy ovariálního tumoru. Dinniwell R. et al (2005) hodnotí WAPRT po optimální cytoredukci a chemoterapii (karboplatina + paklitaxel) jako konsolidační techniku s akceptovatelným rizikem časných a pozdních vedlejších účinků, jako způsob zlepšující výsledky léčby ovariálních karcinomů st.I-III a neomezující salvage chemoterapii (4leté přežití - 92%, late efect - 17%). Naopak někteří autoři (Engelen M. J. at al, 2009) považují adjuvantní WAPRT vzhledem k vysoké pozdní GI toxicitě (71%) za obsoletní. Petit T. et al (2007) hodnotí WAPRT jako efektivní léčbu pro vybranou skupinu st. III (celkové přežití v 5 l. 53%, v 10 l. 36%) s vysokou incidencí intestinální toxicity (19,5%). V r. 2003 Duthoy, W. et al publikují první klinické zkušenosti s WAPRT použitím intensity-modulated arc therapy (IMAT). Ukazují tuto metodu, která v akceptovatelném čase vytvoří homogennější dávkovou distribuci a šetří kritické orgány (ledviny, játra, kostní dřeň) ve srovnání s konvenční ozařovací technikou. Rochet N. et al (2008) a Stering F. et al (2008) hodnotí IMRT techniku s použitím helikální tomoterapie pro abdominopelvické ozáření jako novou možnost v léčbě karcinomů ovária s vysokým rizikem recidivy.

Závěr

WAPRT je autory, zabývající se touto problematikou, doporučována u pacientek s karcinomem ovária s vysokou pravděpodobností recidivy tj. u středního a vysokého rizika. Přežití pacientek st III s radikální radioterapií v našem retrospektivně hodnoceném souboru, které činí v 5 a 10 letech 56,0% a 44,5%, je ve shodě s výsledky Petit T. et al (2007) 53% a 36%.

Poděkování za spoluprácí při získávání dat:

MUDr. J. Bednářovi, MUDr. V. Gálisovi, MUDr. P. Švihálkovi, MUDr. M. Kummelovi, MUDr. M. Písařové, MUDr. L. Přívozníkovi, MUDr. Špičkovi, MUDr. A. Kábovi, MUDr. J. Kopečnému, MUDr. F. Weberovi, MUDr. M. Smažíkovi, MUDr. V. Filipovi, MUDr. A. Římanovi, MUDr. M. Ježkovi, MUDr. R. Tyllovi, MUDr. O. Kovářovi, MUDr. M. Skfiíčilovi, MUDr. P. Ská¬lovi, MUDr. P. Polákovi, MUDr. E. Hájkovi, MUDr. T. Járové, MUDr. I. Neumannovi, MUDr. I. Haouiové, MUDr. V. Bouškové, MUDr. H. Mifkové, MUDr. M. Kernerové, MUDr. J. Kultové, MUDr. L. Křížovi, MUDr. V. Kindelmannové, MUDr. M. Cahákové, MUDr. J. Vovsové, MUDr. O. Hlaváčkové, MUDr. J. Kořínkovi

Literatura

1. Hepp, R., Baeza, MR., Olfos, P., Suarez, E. Adjuvant whole abdominal radiotherapy in epithelial cancer of the ovary. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 53, 2002, pp 360-364
2. Petera, J., Šlampa, P. Karcinomy vaječníků. In Radiační onkologie. P. Šlampa, J. Petera et al., Galén, 2007, ISBN 978-80-7262^69-0 (Galén), ISBN 978-80-246-1443-4 (Karolinum)
3. Mosalaci, A., Kazeroni, T. Results of post-operative abdomino-pelvic radiotherapy in intermediate and high-risk epithelial ovarian carcinoma. Eur. J. Cancer Care, 17, 2008, pp371-376
4. Duthoy, W., De Gersem, W., Vergote, K. et al. Whole abdominopelvic radiotherapy (WAPRT) using intensity-modulated arc therapy (IMAT): first clinical experience. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. Vol. 15, 2003, pp1019-1032
5. Dinniwell, R., Lock, M., Pintilie, M., et al. Consolidative abdominopelvic radiotherapy after surgery and carboplatin/paclitaxel chemotherapy for epithelial ovaria cancer. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. Vol.1, 2005, pp104-110
6. Engelen, MJ., Snel, BJ., Schapveld, M. et al. Long-term morbidity of adjutant whole abdominal radiotherapy (WART) or chemotherapy for early stage ovarian cancer.Eur. J.Cancer, 45(7), 2009, pp 1193-200
7. Rochet N., Sterzing F., Jensen A. et al. Helical tomotherapy as a new treatment technique for whole abdominal irradiation. Strahlenther Onkol., 184, 2008, pp 145-9
8. Sterzing F., Schubert K., Sroka-Perez G. et al. Helical tomotherapy. Experiences of the first 150 patients in Heidelberg. Strahlenther Onkol., 184, 2008, pp 8-14