Léčba experimentálních nádorů cytostatiky vázanými na polymery na bázi HPMA vede ke vzniku dlouhodobé systémové resistence proti nádoru

Vazba nízkomolekulárního léčiva (cytostatika) na vodorozpustný syntetický polymer na bázi N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) je jednou z perspektivních cest vývoje nové generace protinádorových léčiv. Je již dostatečně prokázáno, že vazba léčiva na polymerní nosič zásadně mění farmakokinetiku léčiva a významně omezuje jeho systémovou toxicitu, která je hlavním limitujícím faktorem úspěšné léčby. V naší laboratoři se testují protinádorové účinky konjugátů s různou strukturou, různým typem vazby nízkomolekulárního léčiva na polymerní nosič (vazba enzymaticky štěpitelná nebo degradovatelná v závislosti na pH), a s různým typem směrování (tumor-specifické protilátky, nespecifický lidský imunoglobulin, nesměrované konjugáty).

Přednáška se bude věnovat zejména dvěma typům polymerních cytostatik: nesměrovanému konjugátu s pH-degradovatelnou vazbou léčiva, a konjugátu obsahujícímu doxorubicin a intravenosní lidský imunoglobulin, s enzymaticky štěpitelnou vazbou léčiva.
Protinádorové účinky polymerních cytostatik jsou studovány na řadě nádorových modelů. Konjugát P-AH-DoxH, kde léčivo (doxorubicin, Dox)je navázáno hydrazonovou vazbou a uvolňuje se v závislosti na pH, má pozoruhodnou protinádorovou účinnost. In vitro je jeho toxicita (IC50) téměř srovnatelná s toxicitou volného Dox.HCl. In vivo je tato toxicita vůči nádorovým buňkám zachována, avšak nežádoucí systémová toxicita je značně snížena, neboť v porovnání s Dox.HCl jsou in vivo tolerovány vysoké dávky léčiva. Konjugát Dox-PHPMA-HuIg má Dox vázaný enzymaticky štěpitelnou vazbou přes tetrapeptidickou spojku GlyPheLeuGly a obsahuje lidský intravenosní imunoglobulin jako pasivně/aktivně směrující strukturu. Osud obou těchto konjugátů uvnitř nádorových buněk je odlišný v důsledku jiné vazby léčiva. Oba konjugáty jsou schopné vyléčit již vyvinuté nádory u myší nebo alespoň zpomalit růst nádorů a prodloužit přežití. Podstatné je, že u významného podílu vyléčených myší se ustavuje systémová resistence, která je dlouhodobá a specifická vůči původnímu nádoru. Tato protekce je udržována imunologickým mechanismem, kde rozhodující buněčnou populaci představují CD8+ lymfocyty.
Konjugát Dox-PHPMA-HuIg byl testován v rámci pilotní klinické studie u pacientek s generalizovanými nádory. Jeho podání bylo u všech pacientek dobře tolerováno, projevila se stabilizace choroby bez progrese po dobu týdnů až měsíců, u některých pacientek i částečné klinické zlepšení se známkami aktivace některých protinádorových imunologických mechanismů.

Poděkování:
Práce je financována z výzkumného záměru S5020101 a z grantů IGA AVČR A4050201, GAČR 305/02/1425, GAČR 310/03/H147.