Low grade gliomy a farmakoresistentní epilepsie temporálního laloku

Úvod
Komplexní histologická diagnostika je součástí programu operačního řešení pacientů s farmakoresistentní epilepsií na neurochirurgické klinice od r.1996 v rámci Centra pro epilepsii při I. neurologické klinice FN U sv. Anny v Brně, vedeného prof. Rektorem. Výsledkem tohoto detailního vyšetření je plejáda patologií kongenitálních i získaných, změn cévních, gliotických, malformací kortexu, jeho uspořádání a stratifikace, včetně nálezu tumorosních procesů. Pokroky v zobrazovací technice, především pak vysokorozlišovací MRI vyšetření, prokazují strukturální patologii až u 95% nemocných (Elger). fMRI zabezpečuje identifikaci funkčně významného kortexu, v budoucnosti pak MRI spektroskopie může přinést přímé neurochemické informace, které snad umožní korelaci se specifickou histopatologií. PET prokazuje regionální hypometabolismus nebo hypermetabolismus u proliferujících tumorů. Ovšem pro další terapii je rozhodující biologická povaha sledovaného verifikovaného patologického procesu. Většina intrinsických tumorů mozku spojených s farmakoresistentní epilepsií je indolentních a nízkého gradingu (například pilocytický astrocytom, DNT, gangliogliom). Záchvaty jsou primárním projevem u 90% pacientů s gangliogliomem, stejně jako u DNT a pilocytického astrocytomu.
Ovšem i astrocytomy nebo oligodendrogliomy jsou spojeny s dlouhou anamnesou farmakoresistentní epilepsie (50 – 75% nemocných), ale v těchto případech mohou být přítomny změny spojené s malignizací.Vlastní výkon je tedy determinován jednak požadavky epileptochirurgickými – resekce epileptogenního ložiska, ale i nutností řešení tumorosní lese, včetně eventuální komplexní následné terapie (1). Dalším problémem zůstává duální patologie a vztah k procesu epileptogenese u jednotlivých MRI verifikovaných lézí.
V našem sdělení presentujeme soubor nemocných, operovaných v letech 1996 – 2004 pro farmakoresistentní epilepsii temporálního laloku při histologicky verifikovaném low grade tumoru z pohledu neurochirurga, epileptologa a onkologa.

Soubor pacientů a výsledky operační léčby
Všichni pacienti byli do programu chirurgické léčby farmakoresistentní epilepsie zařazeni na základě rozhodnutí indikační komise Centra po detailním došetření nejmodernějšímimi zobrazovacími technikami, vyšetření elektroencefalografickém, včetně invazivního EEG (hluboké nebo subdurální elektrody) a neuropsychologické studii zahrnující v indikovaných případech i Wada test (brietalová deprivace). Resekční výkon byl indikován a naplánován na základě syntézy uvedených výsledku včetně předoperačního navigačního plánování s maximálním respektováním bezpečnosti nemocného. Rozsah resekce byl určen předoperačně a upřesněn na základě peroperačního nálezu – makroskopická konfigurace temporálního laloku, arteriální zásobení, žilní drenaž, vztah organické léze k funkčním oblastem, verifikovaným Wada testem a fMRI. Interiktální PET byl indikován jednak k analýze biologické aktivity patologického procesu, ale i stanovení zony hypometabolismu, korelující s epileptogenní oblastí. V průběhu operační intervence byly odebírány vzorky z definovaných oblasti temporálního neokortexu, hlubokých struktur temporálního laloku a amygdalohippokampálního komplexu. Byla využívána předoperační frame based navigace a obraz byl aktualizován operačním mikroskopem a peroperační kortikografií. Přehled výsledků histologického vyšetření, shrnutý neuropatologem do finální diagnozy, ukazuje tabulka č.1.



Jako izolované procesy i v rámci duálních, resp. vícečetných patologií byly tumorosní lese identifikovány u 26 pacientů. Jejich přehled shrnuje tabulka č. 2.

Z hlediska věkových parametrů byl průměrný věk v době operace u pacientů s tumorosní lesí 28,3 let a délka trvání záchvatů do operace 11,3 let, ve srovnání s celým souborem ostatních pacientů, kde tyto parametry jsou 30,7 let jako průměrný věk v době řešení a doba trvání záchvatů 18,0 let. U pacientů s histologicky verifikovanými gliotickými změnami byl průměrný věk 27,5 let a doba trvání záchvatů 17,2 let. Zajímavé je srovnání z hlediska epileptochirurgického výsledku. V celém souboru nemocných operovaných prop farmakoresistentní epilepsii temporálního laloku bylo velmi dobrých výsledku dosaženo u 84,6% pacientů (stupně I a II podle Engela – bez záchvatů nebo pouze aury), a v souboru pacientů s tumorosními lesemi bylo dosaženo 90% úspěšných výsledků.Přechodný neurologický deficit byl pozorován u 6% pacientů. Jediný nemocný s histologicky verifikovaným fibrilárním astrocytomem temporálního T laloku zemřel na progresi difusně rostoucího tumoru i přes úplnou eliminaci záchvatů a absolvovanou komplexní onkologickou léčbu. U jedné nemocné reoperované pro progresi epileptických záchvatů byl i při negativním MRI vyšetření z jiného pracoviště verifikovaný fibrilární astrocytom, stejně jako při primární operaci, provedené mimo epileptochirurgický program Epileptochirurgický zákrok přinesl velmi příznivý efekt z hlediska redukce záchvatů. V dalším procesu je nemocný prezentován na schůzce onkologické komise FN u sv. Anny (neurochirurg, onkolog, neurolog, neuroradiolog, neuropatolog), kdy je s přihlédnutím k histologickému nálezu a rozsahu resekce rozhodnuto o dalším terapeutickém postupu. Nemocný zůstává ve sledování epileptologa, ale i v trvalé onkologické dispenzarizaci.

Diskuse
Počátek záchvatového onemocnění je v souboru pacientů s low grade gliomem dán přibližně 17 lety věku a doba trvání záchvatů od diagnozy po operaci dosahuje v průměru 11 let. Ve srovnání s epilepsií při gliotickém postižení je tento začátek v pozdějším věku, navíc u pacientů s mesiotemporální epilepsií je anamnestický průběh obvykle odlišný – je zde přítomna bezzáchvatová perioda po iniciálních febrilních křečích. Z obecného hlediska doba přežití u pacientů s histologicky verifikovaným gliomem závisí mimo jiné na gradingu lese. Průměrná doba přežití je tak u pacientů s tumorem GI – II 4,1 – 9,2 let (1). Faktory, positivně ovlivň ující dobu přežití po operační intervenci jsou věk méně než 40 let, iniciální manifestace epileptickým syndromem, Karnofsky skore vyšší než 70 a nepřítomnost kontrastního enhancementu na CT nebo MRI (2). K hodnocení biologické aktivity tumoru mimo výše zmiň ovaného gradingu dle WHO lze použít například techniky SPECT (201 thallium),nebo BUdR index positivních buněk, lišící se významně dle doby přežití Zvláště pak v indikacích reoperací přináší další informaci k rozhodnutí výsledek PET, především u gliomů vyššího gradingu, předpokládané maligní transformaci, a nebo diferenciální diagnoze postiradiačních změn. Progrese iniciálně low grade gliomu do vyššího gradingu je popisována u 9,2–45% pacientů (3). V iniciální fázi růstu tumorozní uzel zůstává po dlouhou dobu omezen na místo vlastního počátku růstu. Popisována je tendence gliomů vznikat a růst v bílé hmotě pod homotypickým izokortexem, v limbickém a paralimbickém systému, a dále pak v oblasti nucleus caudatus, thalamu, hypothalamu a kmeni. Je možno upozornit na skutečnost, že růst tumorosního procesu je omezen fylogeneticky příbuznými strukturami než dosáhne velmi pokročilých fází.V případě mesiotemporálních struktur tak zůstává limitace růstu v oblasti fylogeneticky starších struktur, což jistě ovlivň uje biologické chování lese (4). Způsob růstu je základem klasifikace dle Daumas Duportové (I – solidní tumorosní uzel bez infiltrace okolního parenchymu, II – tumorosní kompaktní uzel s infiltrací okolního mozku, III není solidní tumorosní uzel, pouze funkční parenchym infiltrovaný tumorosními buňkami).
Důležitá je lokalizace vlastní léze jak z hlediska výše uvedených skutečností, tak i vzhledem ke faktu že léze v temporální krajině jsou častěji spojeny s farmakoresistentní epilepsií než procesy extratemporální.Na hranici tumorosních lézí a kongenitální patologie zůstávají DNT, popsané rovněž skupinou Daumas Duportová, které jsou častou příčinou farmakoresistentní epilepsie. Oproti původním kasuistickým sdělením jejich záchyt narůstá s kvalitou předoperačního vyšetření a počty chirurgicky řešených pacientů s farmakoresistentní epilepsií, jak potvrzuje i náš soubor.
Exaktní mechanismus epileptogenicity tumoru je zatím neznámý, ačkoliv bylo navržena řada elektrofysiologických a patofysiologických teorií. Předpokládají se změny hladin neurotransmitterů (zvláště GABA a somatostatin), dále pak tvorba volných radikálů a porucha funkce na úrovni second messengeru. Obecně je přijímáno, že záchvaty nevycházejí z vlastní léze, ale z oblasti irritovaného kortexu v blízkosti ohraničené léze nebo z přechodové infiltrativní zony růstu astrocytomu a oligodendrogliomu. Dalšími změnami jsou vaskulární patologie, ztráta neuronů, gliální proliferace a subkortikální dekonexe. Možná je tudíž alternativa, že lese identifikovatelná pomocí zobrazovacích technik může působit epileptickou aktivitu v jiných, vzdálených oblastech kortexu s vytvořením epileptogenního ložiska. Toto pak vede k nutnosti rozsáhlého došetření. roblematika rozsahu nutného resekčního výkonu, tj. zdali postačuje lesionektomie, v daném případě resekce tumoru, nebo zda je nutno resekci rozšířit k dokonalému vyřazení epileptogenního ložiska, lokalizovaného v neokortikálních nebo mesiotemporálních strukturách, je řešena individuálně po zhodnocení dostupných výsledků v rámci indikační komise centra. Literární údaje jsou z tohoto hlediska rozporné. Někteří autoři poukazují na dostatečný efekt prosté lesionektomie ke kontrole epileptických záchvatů (5) dokonce včetně průkazu vymizení patologické EEG aktivity ve vzdálené vlastní epileptogenní oblasti (6). Sdělení Cascina a kol. poukazuje na dobré výsledky stereotaktické lesionectomie z hlediska kontroly záchvatů (7), dokonce i pro extratemporální epilepsie.
Jiné práce poukazují na lepší efekt rozšířené lesionektomie ať již s využitím stereoencefalografického vyšetření nebo peroperační kortikografie (8). Koncept kindlingu (rozněcování) je popsán na zvířecích modelech, ale méně v podmínkách klinické epileptologie. Existuje shoda v názoru, že tvorba nezávislých epileptogenních fokusů je méně pravděpodobná u malých ohraničených lézí než u difusní patologie, ať již cévní, úrazové nebo tumorosní.(9) Díky pokrokům v zobrazovací technice narůstá nejen záchyt kauzativní léze u pacientů s farmakoresistentní epilepsií, ale nové zobrazovací modality umožň ují neinvazivní sledování v období po operaci. Je nutné podtrhnout úlohu PET v detekci recidiv maligních tumorů, ale i malignizace iniciálně benigních lézí, stejně tak i MRI spektroskopie s vyhlídkou zpřesnění diferenciální diagnostiky.

Závěry
Farmakoresistentní epilepsie je poměrně častou manifestací mozkového tumoru. Komplexní řešení vyžaduje spolupráci jak v předoperační fázi, tak peroperačně a v následné pooperační péči a sledování. Nezastupitelný je v tomto ohledu klinický onkolog. U pacientů s farmakoresistentní epilepsií je možno dosáhnout dlouhodobého příznivého výsledku z hlediska r kontroly záchvatů a růstu tumoru. Především v mezních diferenciálně diagnostických situacích je nutno zdůraznit úlohu zkušeného neuropatologa. Sedmileté zkušenosti s neurochirurgickou léčbou farmakoresistentní epilepsie ukazují na nutnost vyšetřování těchto nemocných dosažitelnými neinvazivními metodami před operací. Upřesnění patologického procesu histologickým vyšetřením se ukazuje jako nezbytné pro komplexní léčbu. Interdisciplinární spolupráce epileptologa, neurochirurga, neuropatologa, ale také neuroradiologa přináší nový pohled na léčbu farmakoresistentní epilepsie.

Literatura

1. Johansen TB, Langmark F., Lote K J. A progress in long term survival in adult patients with supratentorial low grade gliomas: a population based study of 973 patients. Neurosurg, 2003 Nov:99 (5):854-62
2. Baumann G., Lote K, Larson D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Pretreatment factors predict overall survival for patients with low grade glioma: a recursive partitioning analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Nov 1:45(4):923-9
3. Oriuchi N, Tamura M, Shibazaki T,et al. Clinical evaluation of thallium – 201 SPECT in supratentorial gliomas. relationship to histological grade, J Nucl Med.1993 Dec:34 (12) 2089-2090
4. Goldring S, Rich KM, Picker S: Experience with gliomas in patients presenting with a chronic seizure disorder Clin. Neurosurg 1984:33:43-56
5. Falconer MA, Serafenitides EA: A follow up study of surgery in temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1963:26:154-161
6. Cascino GD, Kelly PJ, Hirchkorn KA, March WR., Sharbrough FW. Stereotactic resection of intraaxial cerebral lesions in partial epilepsy Mayo Clin Proc 1990:65:1053-1060
7. Spencer DD, Spencer SS, Mattson RH et al.: Intracerebral masses in patients with intractable partial epilepsy. Neurology 1984:34:342-349
8. Morrell F: Secondary epileptogenesis in man Arch.Neurol 1985:42:318-325