Moderní ozařovací techniky u karcinomu prsu se zaměřením na ´step and shoot´ IMRT.

Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor u žen. V roce 2007 byla incidence u nás 122.68 případů na 100 000 žen, což představuje výrazný nárůst oproti roku 2000 s incidencí 92.4 na 100 000 žen. Udává se, že v rozvinutých zemích se roční incidence dále zvyšuje o 1-2%. V léčbě karcinomu prsu se využívá různých léčebných modalit, nejčastěji v jejich kombinaci v určitém časovém sledu. Radioterapie patří mezi základní léčebné modality v léčbě zhoubných nádorů prsu. Její nejvýznamnější uplatnění je v rámci adjuvantní léčby po chirurgickém odstranění primárního nádoru. V současné době, kdy díky mammografickému screeningu dochází k významnému zvýšení procenta případů zachycených v časných klinických stadiích, je nejčastější indikací radioterapie pooperační ozáření po prs zachovávajících operačních výkonech. V roce 2005 byla skupinou Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group v časopisu Lancet publikována metaanalýza téměř 42 000 nemocných a bylo zjištěno, že po prs zachovávající operaci zhoubného nádoru prsu při užití adjuvantní radioterapie dochází k redukci lokálních recidiv z 26 na 7% a navíc bylo prokázáno snížení specifické mortality na zhoubný nádor prsu z 35.9 na 30.5% po 15 letech. Vzhledem k této skutečnosti je v dnešní době standardem adjuvantní radioterapie po každé parciální operaci prsu pro karcinom. S dalším vývojem chemoterapie, hormonální a cílené léčby dochází k dalšímu významnému prodloužení přežívaní nemocných žen s časným karcinomem prsu. Současně však stoupá význam pozdních komplikací onkologické léčby. Radioterapie, zvláště levostranného prsu, je spojena s rizikem kardiálního poškození, zejména v kombinaci s kardiotoxickou systémovou léčbou (antracykliny, trastuzumab). Valagussa a kol. udávají riziko městnavého srdečního selhání 0.8% po podání doxorubicinu a 2.6% po přidání ozáření levostranného prsu. Dle ICRU doporučení je akceptovatelná dávka pro myokard 30 Gy ve 30 cm³ ozářeného objemu.

Po řadu let standardní a nejrozšířenější technikou ozáření celého prsu po prs zachovávajícím chirurgickém výkonu byla 2 tangenciální fotonová pole s klíny. V současnosti je minimálním požadavkem na radioterapii karcinomu prsu technika trojrozměrné konformní radioterapie (3D-CRT), při které hranice cílového objemu odpovídají trojrozměrnému zobrazení tvaru a objemu cílové struktury. V dalším vývoji došlo k zařazení radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT), která využívá modifikaci fluence fotonového svazku napříč ozařovacím polem s cílem dosáhnout lepší prostorové distribuce dávky. Očekávaný přínos IMRT je jednak zlepšení homogenity dávky v cílovém objemu a dále šetření kritických orgánů, plic a u levostranných nálezů srdce. V praxi je často používána technika step and shoot, typ pole v poli (field in field, FiF). Jedná se o rozdělení pole na dílčí segmenty pomocí mnoholistového kolimátoru (MLC) tak, aby docházelo k redukci jak podzářených míst tak míst exponovaných vyšší dávkou. Tímto postupem se zlepšuje homogenita v cílovém objemu a/nebo současně se snižuje radiační zátěž zdravých tkáni. Ozáření každého pole probíhá tak, že jsou postupně ozářené jednotlivé segmenty a výsledná distribuce dávky je daná jejich superpozicí. Takovéto ozařovací plány jsou připravovány progresivním plánováním (forward planning). Pokročilejší IMRT techniky využívají inverzní plánovaní a dynamický pohyb lamel MLC v průběhu ozařování jednoho pole, tzv. technika sliding window (full-IMRT).

V roce 2004 byla v časopisu Radiotherapy and Oncology publikována práce nizozemských autorů Cho a kol. z NKI z Amsterdamu, vyhodnocující IMRT techniku s použitím FiF s cílem redukovat kardiální komplikace pooperační radioterapie karcinomu levého prsu. Celkem bylo retrospektivně vyhodnoceno 9 nemocných s levostranným karcinomem prsu po parciální operaci. Autoři porovnávali dávky z ozafiovacích plánů pro 3 techniky: 3DCRT, FiF-IMRT a full-IMRT. Plánovací cílový objem (PTV) byl definován CTV s uniformním lemem 7 mm. Srdce bylo zakreslené jako všechna viditelná tkáň myokardu od apexu k pravé aurikule. Perikard a velké odstupující cévy nebyly zahrnuté do objemu srdce. Zevní povrch plic byl generován automaticky plánovacím systémem. Byla zvolena ozařovací technika pomocí 2 tangeciálních polí. Při užití 3D-CRT hranice cílového objemu odpovídaly tvaru PTV s uniformním okrajem 6 mm při respektování polostínu. FiF-IMRT plán rozdělil každé tangenciální pole na 3 dílčí pole s využitím MLC. Segment A byl definován tvarem PTV s okrajem 6 mm zohledňujícím polostín, segment B byl definován jako segment A bez obrysu srdce a segment C byl definován jako segment B bez obrysu levé plíce. Výsledky prezentuje tabulka (NTCP - pravděpodobnost poškození normální tkáně, TCP - pravděpodobnost kontroly nad tumorem, VD x % - objem ohraničený x % izodózou, VD x-y % - objem ohraničený mezi x a y% izodózou, SD - standardní odchylka). Všechny plány používaly fotonové záření o energii 6 MeV a 100% izodóza zahrnovala aplikovanou dávku 50Gy ve 25 frakcích s konvenční frakcionací 5x týdně. Dávková distribuce v plánovacích objemech byla hodnocena dle dávkově-objemového histogramu (DVH). Dle autorů při porovnání 3DCRT a použité FiF-IMRT snižoval testovaný postup intenzitu v segmentu pokrývajícím srdce, a tím redukoval dávku na myokard, avšak za současného rizika poddávkování mediálního a laterálního okraje cílového objemu (PTV). Pro full-IMRT autoři uvádějí lepší homogenitu při srovnání s FiF-IMRT, avšak horší homogenitu při srovnání s 3DCRT. Při užití obou IMRT technik dochází k významné redukci rizika kardiální toxicity z 2.1% na 0.2%. Obecně lze rizikové orgány (OaR) šetřit buď snižováním dávky (při velkém ozafiovacím objemu) nebo snižováním ozařovacího objemu. Nutno dodat, že závislost mezi dávkou a pravděpodobností poškození normální tkáně není lineární. Například 10% pokles srdeční dávky redukuje riziko poškození srdce významně více (z 3.7 na 2.1%). Ovšem při maximální snaze redukovat kardiální dávku, dochází ke zhoršení homogenity v cílovém objemu. Autoři u FiF-IMRT pozorovali variabilitu až kolem 27% v PTV. Rovněž orientací tangenciálních polí lze optimalizovat dávku na srdce, avšak současně se zvýšením dávkové heterogenity. Na podkladě výše uvedeného nelze při užití FiF-IMRT dosáhnout významného šetření srdce při současném ozáření celého PTV minimální dávkou 47.5 Gy a maximální dávkou 53.5 Gy. Některé novější studie však šetření myokardu při současném ozáření PTV minimální dávkou 47.5Gy, což je 95% při předepsané dávce 50Gy na 100% izodózu, prokázaly.

Další studie se zaměřily na významnou závislost vzniku fibrózy v prsní tkáni po ozáření dávkou vyšší než 50Gy. Na nehomogenitě se podílí jednak tvar prsu, který se mění všemi směry a dále i vzdušná plicní tkáň uložená pod hrudní stěnou. Optimální IMRT plán by měl vykreslit tvar konvexního cílového objemu, kopírujícího oblouk hrudní stěny, kde jsou pod pleurou uloženy plíce a srdce.

Při použití techniky tangenciálních polí s klíny obdrží zhruba 2/3 pacientek dávku vyšší než 107% předepsané dávky na objem tkáně přesahující 2 cm³. Toto je nejen za limitem ICRU doporučení, ale současně představuje riziko pro vznik pozdních fibrotických změn zhoršujících kosmetický efekt. Při použití FiF-IMRT řada autorů, na rozdíl od výše uvedené studie, prokázala signifikantní snížení těchto horkých objemů ve srovnání s 2 klínovými tangenciálními poli. Aref již v roce 2000 publikoval dozimetrickou studii na souboru 85 pacientek, ve které prokázal redukci objemu, který obdrží dávku vyšší než 105% z 24% u 2 tangenciálních šikmých polí s klíny na 10% u FiF-IMRT. Ve stejném roce Donovan publikoval menší studii, ve které na souboru 14 pacientek vyhodnotil průměrné snížení objemu, který obdrží dávku vyšší než 105%, o 6.9%. Richmond v roce 2003 publikoval další studii, ve které hodnotil část cílového objemu, která obdrží dávku vyšší než 107%. Zjistil redukci této části z 19,8% na 5,3%. Je nutné zdůraznit, že pokud se při tvorbě ozařovacího plánu preferuje homogenita v PTV, nelze dosáhnout šetření myokardu takové úrovně, jak prezentoval Cho a kol.

V početně větší studii, publikované v roce 2007, se Donovan et al. soustředili na klinické projevy této redukce objemu vystaveného vyšší dávce, tedy na rozvoj fibrózy a kosmetický efekt. V prospektivní studii v Royal Mardsen Hospital bylo randomizováno 306 žen po prs zachovávající operaci, indikovaných k pooperační radioterapii, do testovací větve s 3D IMRT typu field in field a do kontrolní větve klasických tangenciálních polí s klíny. Předepsaná dávka byla 50Gy v 5 týdnech a použité energie fotonů byly 6 a 10MeV v obou větvích. Následná dosycovací dávka na lůžko nádoru, 11.1Gy v 5 frakcích, byla aplikována identickou technikou v obou větvích. Vyhodnocení bylo provedeno dle srovnání fotografií před léčbou a 1, 2 a 5 let po léčbě. K závěrečné analýze byly k dispozici fotografie 240 žen. Změny ve vzhledu prsu na vrub radioterapie byly identifikovány u 71 ze 122 žen (58%) v kontrolní větvi a pouze u 51 ze 118 žen (40%) v testovací větvi (p=0.008). Při klinickém vyšetření byly též u menšího počtu nemocných ve FiF-IMRT větvi pozorovány poradiační indurace měkkých tkání ve srovnání s větví kontrolní: v centru prsu 21% oproti 37% (p=0.02), v submammární rýze 17% oproti 24% (p=0.009) a v místě dosycovací dávky 43% oproti 70% (p<0.001). Studie též dotazníkovou formou hodnotila pocity žen, jako je pocit diskomfortu v oblasti prsu, vnímání ztužení a kvalitu života. V hodnocení samotných pacientek nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi oběma větvemi.

Práce autorů Borghero a kol. publikovaná v roce 2007 ukazuje, že pokud technika field in field IMRT s progresivním plánováním pomocí postupu step and shoot a mnoholistového kolimátoru nahradí klasické mechanické klíny, sníží dávku na kontralaterální prs pomocí redukce rozptýleného záření. Tato dozimetrická studie na antropomorfním fantomu porovnávala 3 techniky: 2 tangenciální pole bez klínu mediálně a s 30 stupňovým klínem laterálně (M0-L30), 2 tangenciální pole s 15 stupňovými klíny mediálně i laterálně (M15-L15) a field in field IMRT (FiF-IMRT). Nejnižší hodnoty jak v mediálním, tak v laterálních kvadrantech kontralaterálního prsu byly naměřeny u FiF-IMRT. Při celkové dávce 50Gy průměrná dávka v mediálních kvadrantech byla 112cGy (65-226cGy) u FiF-IMRT oproti 138cGy (55-260cGy) u M0-L30 a 154cGy (81-291cGy) u M15-L15. V laterálních kvadrantech byla získána dávka 40cGy (30-114cGy) u FiF-IMRT oproti 50cGy (30-124cGy) u M0-L30 a 67cGy (38-147cGy) u M15-L15 (p<0.01 pro všechna párová srovnání).

V roce 2009 bylo prezentováno několik dozimetrických studií hodnotících menší počet případů konkrétních nemocných (cca 10) a porovnávajících více moderních ozařovacích technik. Vesměs se jednalo o kohorty nemocných s postižením levého prsu, neboť zájem byl věnován i dávce v kritických orgánech. Například autoři z Univerzity ve Wisconsinu (Sengbusch et al.) porovnávali plány 3D-konformní radioterapie (3DCRT), FiF-IMRT, tomoterapie (HT) a intenzivně modulované protonové radioterapie (IMPT). Z technik, které jsou v ČR dostupné FiF-IMRT dosáhla homogennějšího prozáření cílového objemu než 3DCRT, avšak oba postupy měly horší homogenitu ve srovnání s dalšími testovanými technikami. U FiF-IMRT byla dosažena nižší průměrná dávka na srdce, 2.09Gy oproti 2.64Gy u 3DCRT nebo 3.92Gy u HT. HT měla naopak nižší maximální dávku v myokardu 34.1Gy oproti 50.20Gy u FiF-IMRT a 52.4Gy u 3DCRT. FiF-IMRT měla více šetřící dávkovou distribuci v levé plíci s průměrnou dávkou 7.85Gy oproti 8.35Gy u 3DCRT a 11.8Gy u HT. Průměrná dávka, kterou obdrží kontralaterální pravý prs, byla vypočtena 0.199Gy pro FiF-IMRT oproti 0.298Gy pro 3DCRT a 0.5895Gy pro HT. Jiná práce (Jaksi R. et al., University of Michigan) srovnává 4 IMRT fotonové techniky na lineárním urychlovači. IMRT typu sliding window s inverzním plánováním a rovnoměrným rozložením 9 ozařovacích polí vykázala excelentní homogenní pokrytí PTV se značnou dávkou v kontralaterálních orgánech. FiF-IMRT měla vyšší dávku na myokard. Proto autoři zavedli adaptovanou techniku, kdy dalšími segmenty vytvořily blok na myokard. Tento postup hodnotí jako kompromis mezi pokrytím laterálních partií PTV a dávkou, kterou obdrží srdce. Z jejich pohledu se jako optimální jeví upravená technika vycházející z IMRT s inverzním plánováním, při které je však z plného počtu polí manuálně vybráno pouze 3-5 aktivních polí, jejichž úhlové rozložení vychází z tradičního tangenciálního uspořádání.

FiF-IMRT lze při radioterapii prsu použít i u pronační polohy (např. Sethi R. A. a kol.).

Závěr

Z citovaného je vidět, že IMRT u karcinomu prsu není jednotná technika, jednotný postup. Různé postupy se liší již od uložení pacientky (supinace a pronace), liší se postupem při plánování (forward a inverse), rozložením ozařovacích polí, statickou polohou listů MLC u segmentálních technik (FiF) či jejich dynamickým pohybem. Dle našeho názoru si dané techniky nemusí konkurovat. Dle tvaru prsu a hrudníku by bylo optimální pro každou léčenou ženu vybrat nejvhodnější postup. Toto však v praxi není a nebude možné jak z přístrojového, tak personálního hlediska.

FiF-IMRT u pooperační radioterapie karcinomu prsu dle literatury i našich zkušeností umožňuje vyhovující homogenní prozáření cílového objemu s dodržením dávkově-objemových limitů na kritické orgány (srdce, plíce). Kompromis při tvorbě plánu mezi homogenitou v PTV a dávkou na myokard však platí i pro tuto techniku.

Na našem pracovišti byla technika FiF-IMRT u karcinomu prsu zavedena na sklonku roku 2008. V průběhu roku 2009 bylo pooperační radioterapií ošetřeno celkově 263 žen, z toho 133 pacientek bylo ozařováno 3DCRT a 130 pacientek technikou FiF-IMRT.