Možnosti eliminace příliš radikálních chirurgických zákroků na spádových mízních uzlinách u pacientek s mammárními karcinomy.

Úvod

Disekce axily je u mammárních karcinomů považována především za tzv. „stagingovou" proceduru. Její „kurativní" význam se předpokládá jen u nemocných, kterým operací skutečně odstraníme uzlinové metastázy. I v současné době snahy o minimalizaci chirurgických zákroků se však běžně setkáváme se ženami, které prodělají disekci axily, aniž by v odstraněných uzlinách byly metastázy přítomny, resp. zachyceny patologem. Takové pacientky lze označit za příliš radikálně léčené, vystavované rizi¬ku zbytečných závažných nežádoucích následků operace.

Pacientky se zbytečnou disekcí axily lze podle indikačních kritérií operace rozdělit do dvou skupin:

První skupinu tvoří ženy, u nichž je sentinelová biopsie (SNB) z různých důvodů považována za nevhodnou (kontraindikovanou) a které tedy disekci axily prodělají primárně, jako iniciální a jediný zákrok na mízních uzlinách. Mezi nejčastěji diskutované kontraindikace SNB, a tedy důvody pro primární disekci axily, patří: klinické podezření na axilární metastázy, rozsáhlý primární nádor, multifokalita či multicentricita, neoadjuvantní terapie, předchozí chirurgický zákrok na prsu nebo axilárních uzlinách, vysoký věk, inflamatorní karcinom, eventuálně jiné. V posledních letech se však ukazuje, že mnohé z uvedených „kontraindikací" SNB nemají racionální podklad a je od nich postupně upouštěno.

Druhou indikační skupinu pak představují ženy indikované k axilární disekci na podkladě nálezu nádorových buněk v sentinelové uzlině. U jedné až dvou třetin takových pacientek již žádné další uzlinové metastázy nenalezneme. Je tedy pravděpodobné, že ani tyto ženy nemají z axilární disekce prospěch. Autoři z některých renomovaných světových pracovišť referovali větší soubory pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou, u nichž byla disekce axily vynechána. Četnost axilárních rekurencí byla zcela zanedbatelná. Jednalo se samozřejmě jen o takové případy, kde byl odhad rizika dalších metastáz v dalších, nesentinelových uzlinách (NSLN) zhodnocen jako minimální. V běžné klinické praxi se za ženy s minimálním rizikem považují ty, které mají v sentinelové uzlině pouze izolované nádorové buňky (ITC). Některé nálezy však ukazují, že i ženy s pouhými ITC mohou mít postiženy NSLN a naopak, řada žen s větším nádorovým ložiskem v SLN další uzliny postiženy nemá. K přesnějšímu odhadu rizika metastáz v NSLN po pozitivní sentinelové biopsii byla publikována řada modelů pracujících s klinicko-patologickými charakteristikami primárního nádoru a sentinelové uzliny. Prediktivní význam opakovaně prokazuje zejména velikost primárního nádoru, velikost metastázy v sentinelové uzlině, lymfovaskulární invaze, počet postižených sentinelových uzlin, a některé další znaky. Nejznámějším modelem je tzv. MSKCC nomogram publikovaný v roce 2003; poněkud odlišným modelem je tzv. Stan-ford nomogram publikovaný v roce 2008. Přesnost modelů se hodnotí prostřednictvím tzv. plochy pod křivkou (AUC), která může nabývat hodnot od nuly do jedné. Absolutně přesný model má AUC = 1, přijatelný model má AUC > 0,7. Pro účely případného vynechání axilární disekce je relevantní přesnost modelů v nízkých pravděpodobnostních kategoriích, tj. pod 5, 10, eventuálně 15%. Modely bývají poměrně přesné v populaci, na které byly vytvořeny, zatímco v odlišných populacích mohou mít přesnost výrazně nižší. Tento fakt výrazně limituje jejich rutinní klinické využívání.

Cíle práce

V souladu se shora uvedeným rozdělením zbytečných disekcí axily do dvou skupin měla naše práce následující cíle:

• Zjistit, zda praxe v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) odpovídá popsanému trendu snižování počtu primárních disekcí axily. Blíže rozebrat jednotlivé kontraindikace sentinelové biopsie a jejich podíl na „zbytečných" disekcích axily; diskutovat možnosti praktického klinického přístupu.
• 
  
• U námi dosud léčených pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou identifikovat veličiny významné pro predikci rizika postižení dalších, nesentinelových uzlin. Dále pak zjistit přesnost dvou zmíněných publikovaných nomogramů (MSKCC a Stan-ford) v naší populaci a případně vytvořit vlastní model pro potenciální klinické využití.

Metody

Retrospektivní analýza pacientek s primárními karcinomy prsu v klinickém stádiu I - III, operovaných v MOÚ v letech 2001 až 2009; hodnoceny byly skupiny o celkovém počtu 407 a 330 pacientek. Údaje byly čerpány z běžné zdravotnické dokumentace. Některé histopatologické charakteristiky byly doplněny cíleně druhým čtením histopatologických preparátů. Statistická analýza, prediktivní modelování.

Výsledky

Ad A) Při porovnání dvou časových období (před rokem 2006 a po roce 2006) jsme potvrdili trend ústupu od primárních disekcí axily z cca 49% na 37%. U primárně disekovaných žen pak klesl podíl těch, které byly později klasifikovány jako pN0 (z 39% na 22%). Celkově tak došlo k eliminaci zbytečně disekovaných pacientek z 19% na 8% ze všech operovaných. Všechny zmíněné rozdíly jsou hodnoceny jako statisticky významné. Nejčastějšími důvody primární disekce axily byly v obou obdobích: klinické podezření na axilární uzlinové metastázy (cN1) a předchozí neoadjuvantní terapie. Zaznamenali jsme relativní mírný pokles multicentricity jako jediného důvodu k primární disekci axily. Do značné míry se nám po roce 2006 podařilo eliminovat některé kontraindikace SNB, které z dnešního pohledu nepovažujeme za zcela racionální, zejména pak diagnózu karcinomu až pomocí peroperačního vyšetření, vyšší věk, nádorovou multiplicitu apod.

Ad B) Metastázy v dalších, nesentinelových uzlinách byly nalezeny celkem u 99 žen z celkového počtu 330 pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou (30%). Pozor! 6 ze 27 pacientek s pouhými ITC v SLN mělo metastázy v NSLN (tj. 22%). Veličiny s prediktivním významem: velikost metastázy v SLN (p<0.001), velikost primárního nádoru (p<0.001), extrakapsulární šíření metastázy (p<0.001), multifokalita primárního nádoru (p=0,034), podíl pozitivních SLN ze všech exstirpovaných SLN (p=0,041). Validace preexistujících nomogramů: AUC pro MSKCC nomogram = 0,68. AUC pro Stanford nomogram = 0,66. Vývoj nejpřesnějšího modelu pro naši populaci - MOÚ nomogram zahrnující následující proměnné: velikost největší metastázy v SLN (v mm), multifokalita, velikost primárního nádoru (do 2 cm, resp. nad 2 cm), extrakapsulární šíření metastázy, podíl pozitivních sentinelových uzlin ze všech exstirpovaných sentinelových uzlin, lymfovaskulární invaze, typ nádoru (duktální/lobulární/smíšený). AUC modelu v populaci = 0,76. V pravděpodobnostní kategorii do 10% rizika metastáz v nesentinelových uzlinách se nacházelo 21 pacientek, z toho u 19 z nich skutečně nebyly žádné další metastázy v NSLN nalezeny. Model potvrdil svoji přesnost v nezávislé populaci (Maďarsko) a byl publikovaný v zahraničním časopise.

Závěry

Přísný pohled na „kontraindikace" sentinelové biopsie vede k nepřijatelně vysokému podílu zbytečných disekcí axily. Na základě dosavadní klinické zkušenosti a moderních literárních údajů zastáváme spíše konzervativní názory. K opodstatněným (racionálním) kontraindikacím řadíme z dnešního pohledu inflamatorní karcinom, předoperační detekci uzlinových metastáz a neúspěšnou identifikaci sentinelové uzliny. Diskutabilní je multicentricita primárního nádoru a stav po neoadjuvantní terapii. Za převážně neopodstatněné, nebo v praxi odstranitelné, kontraindikace považujeme pozdní (peroperační) diagnózu invazivního karcinomu, různé charakteristiky primárního nádoru (především invazi do kůže, předpokládaný větší rozměr nádoru, rozsah mikrokalcifikací, fenotypovou agresivitu apod.), vyšší věk a jiné, mnohdy vskutku bizarní důvody (nádorová multiplicita apod.).

Nesouhlasíme s kategorickým názorem, že axilární disekce je naprosto nezbytná při nálezu nádorových buněk v sentinelové uzlině. Dosavadní studie naznačují, že přílišné obavy z vynechání disekce u prognosticky příznivých žen nejsou na místě i s ohledem na to, že operaci lze doplnit v druhé době, pokud se axilární metastázy klinicky manifestují. Nutno zvážit pravděpodobnost rizika metastáz v NSLN, potenciální přínos operace pro stanovení rozsahu onemocnění s dopady na adjuvantní léčbu a eventuální význam kurativní. Bohužel nelze naprosto spolehlivě identifikovat pacientky, které by měly riziko dalších metastáz nulové a u nichž by tedy bylo možné disekci axily vynechat bez jakýchkoli obav. Na základě dostupných modelů však můžeme určit ženy, které mají pravděpodobnost postižení NSLN velmi malou (např. pod 10%), tedy srovnatelnou s tolerovanou falešnou negativitou sentinelové biopsie. Pro odhad pravděpodobnosti v praxi nelze použít libovolný model, jeho přesnost může být v konkrétní populaci značně omezená; přesnost modelu je nutno vždy předem ověřit.

Racionální přístup založený na důkazech a relativizace některých dříve uznávaných dogmat ohledně kontraindikací sentinelové biopsie a doplňování axilární disekce po pozitivní sentinelové biopsii může pomoci ušetřit podstatný podíl pacientek příliš radikálních chirurgických zákroků v oblasti axily a tak eliminovat jejich závažné trvalé nežádoucí následky. Lékařská doporučení by obecně měla respektovat uznávané standardy, v rozvaze však musíme dát prostor i samotné pacientce, které se použité léčebné postupy bezprostředně dotýkají.