Možnosti systémové léčby zhoubného nádoru prsu.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen na celém světě I když incidence karcinomu prsu v posledních letech stoupá, mortalita stagnuje a v posledních letech došlo dokonce jejímu poklesu.

Karcinom prsu je často označován za systémové onemocnění. Už v jeho časných stadiích dochází k založení mikrometastáz, které jsou důvodem selhání lokální léčby chirurgické a radioterapie. Jedná se o nádor vysoce citlivý na chemoterapii, hormonální léčbu a nově i biologickou léčbu Metastatický karcinom prsu je i při současných léčebných možnostech nevyléčitelné onemocnění. Zařazením nových léčebných možností (cytostatika, hormonální léčba, biologická léčba) se výrazně prodloužilo přežívání pacientek. Při racionálním výběru léků mohou i pacientky s metastatickým onemocněním žít léta s dobrou kvalitou života.

Karcinom prsu je dnes pojímán spíš jako heterogenní skupina onemocnění, kterou lze klasifikovat podle různé exprese genů, než jako jedno onemocnění. Následující systémové léčebné modality jsou indikované podle typu nádoru a prediktivních faktorů:

• chemoterapie
• hormonální léčba
• biologická léčba

Chemoterapie

Systémová chemoterapie je léčba, která využívá protinádorový účinek chemických sloučenin. V zásadě jí lze použít u všech typů karcinomu prsu. Nejcitlivější jsou však nádory s vysokou proliferací buněk a s negativními estrogenovými receptory. Karcinom prsu je citlivý k relativně široké škále cytostatik s různými mechanizmy účinku.

Cílem chemoterapie je prodloužení přežívání, odstranění symptomů nemoci a tím zlepšení kvality života. S ohledem na to, že pacientky jsou někdy léta intermitentně léčené chemoterapií je důležité zvažovat toxicitu režimů. Účinnost chemoterapie klesá u předléčených pacientek. Výrazné zlepšení účinnosti chemoterapie přineslo zavedení nových cytostatik jako jsou taxany, vinorelbin, gemcitabin, nové fluoropyrimidiny do léčby. V současnosti lze při kombinované chemoterapii metastatického karcinomu prsu dosáhnout 50-85% léčebných odpovědí při léčbě první řady (s 10-20% kompletních odpovědí). Na chemoterapii druhé řady odpovídá asi 30-50% pacientek. Vhodné jsou zejména kombinace taxanů s antracykliny.

Hormonální léčba

Exprese estrogenových receptorů nádorovými buňkami umožňuje ovlivnění nádoru tím, že se odstraní jeho růstový faktor – estrogeny. Přibližně 60-75% nádorů exprimuje estrogenové receptory. Čím větší procento buněk v nádoru exprimuje estrogenové receptory, tím větší léčebnou odpověď můžeme očekávat. V neselektovaných souborech dosahuje hormonální léčba remise u 30% pacientek a zastavení progrese u 40%. Jednoznačně má význam u pacientek s přítomností hormonálních receptorů v tumoru, zvláště byla-li již v předchozí době zaznamenána odpověď na tuto léčbu. Zde je potom na místě volba 2., eventuálně i 3. a 4. linie hormonoterapie. Léčba je indikována v případě pomalu progredujícího onemocnění. V opačném případě, u symptomatického a rychle progredujícího onemocnění, je vhodnější zvolit chemoterapii, která má potenciál dosáhnout léčebné odpovědi rychleji a u většího počtu pacientek.

Jedná se v principu o čtyři mechanizmy hormonální léčby:

• ablativní: odstranění či vyřazení z funkce žlázy, produkující příslušný hormon, tj. ovaria,
• kompetitivní: kompetice o vazebné místo na estrogenní receptory buňky,
• inhibiční: blokáda biosyntézy estrogenů,
• aditivní: podávání farmakologických dávek gestagenů, androgenů i estrogenů.

Ablativní léčba

• Ovarektomie, tj. chirurgická kastrace, se používá nejdéle a stále má své místo, neboť její účinek je rychlý a ekonomicky nejúspornější.
• Radiační kastrace zejména v případě, kdy chirurgická není možná. Nevýhodou je opožděný nástup – za 2-3 měsíce po aplikaci cca 15 Gy na oblast ovarií, dnes se používá spíš výjimečně.
• Farmakologická kastrace – podání agonistů GnRH, resp. LHRH v nadfyziologických dávkách vede k dočasné stimulaci hypofýzy se zvýšenou produkcí gonadotropinů. Následkem vyčerpání hypofýzy dochází a k dlouhodobému poklesu plazmatických koncentrací gonadotropinů. Výsledkem je hypogonadotropní ovariální insuficience, na rozdíl od normální menopauzy, což je hypergonadotropní ovariální insuficience.

Kompetitivní terapie

Znamená léčbu antiestrogeny. Mechanizmus účinku spočívá zejména v obsazení estrogenových a progesteronových receptorů, čímž znemožní vazbu estrogenu na ne. Základním antiestrogenem je tamoxifen. Novějším lékem této skupiny je flulvestrant, který se váže na estrogenové receptory a způsobuje jejich zánik.

Inhibiční terapie

Spočívá v inhibici syntézy estrogenů produkovaných v postmenopauzálním období. V této době je hlavním zdrojem estrogenů aromatizace (proměna pomocí enzymu artomatázy) nadledvinkových androgenů, která probíhá v periferních tkáních, a to zejména v tkáni tukové, svalech, játrech a nádorové tkáni. Na konečné proměně androgenů na estrogeny se podílí enzym aromatáza ze skupiny enzymů cytochromu p450. Skupina léků, která působí tímto mechanizmem se nazývá inhibitory aromatázy (IA). Nověji se používají preparáty se selektivním účinkem, které neblokují hydroxylace ostatních steroidních hormonů. Existují nesteroidní – inhibitory aromatázy: anastrozol, letrozol a steroidní – inaktivátory aromatázy: exemestan, formestan. Multicentrické klinické studie prokázály vyšší účinnost inhibitorů aromatázy než tamoxifenu při léčbě pokročilého ale i časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.

Aditivní terapie

Spočívá v podání farmakologických dávek gestagenů. U gestagenů se předpokládá, že farmakologické dávky působí mechanizmem zpětné vazby blokádu předního laloku hypofýzy s poklesem produkce gonadotropinů (folikuly stimulující hormon, luteinizační hormon) a také adenokortikotropní hormon. Aby se tento účinek dostavil, je třeba dosáhnout hladiny progesteronu v séru alespoň 100 ng/ml. V této dávce mají i anabolický účinek, a proto jsou přínosem pro malnutriční nemocné či nemocné s výraznou ztrátou chuti k jídlu.

Koncept hormonální léčby metastatické nemoci

U premenopauzálních pacientek je vhodné provedení ablativní léčby většinou kombinaci (operace, radioterapie nebo LHRH analoga). Následně při progresi lze při této léčbě použít tamoxifen a při další progresi inhibitor aromatázy. Progesterony používáme až po vyčerpání předchozích možností. Hormonoterapie se používá sekvenčně, neboť při ztrátě účinku jednoho hormonálního léku je ještě pořád naděje na účinek dalšího hormonálního léku.

Biologická léčba

V současné době je možné pacientky s karcinomem prsu léčit taky biologickou léčbou. Biologická léčba je namířená proti určitým strukturam v buňce. Na rozdíl od cytostatik působí pouze na buňky, které danou strukturu obsahují. K nejúčinnějším biologickým lékům patří trastuzumab, který výrazně prodlužuje přežívání pacientek. Jedná se o monoklonální protilátku namířenou proti HER2 genu. Trastuzumab je účinný u nádorů, které nadměrně produkují HER2 gen. Jedná se o 15-20% karcinomů prsu. V současné době je možné použít lapatinib – další biologický lék, který je namířen proti stejnému genu, ale má jiný mechanizmus účinku. Proto je účinný i u nádorů, u kterých selhala léčba trastuzumabem. Jeho výhodou je perorální podání a dobrý průnik do CNS, má však i větší toxicitu než trastuzumab (kožní toxicita, gastrointestinální toxicita)

Nově je pro léčbu karcinomu prsu schválen i bevacizumab. Je to protilátka, která se váže na vaskulární růstový faktor endotélií (buňky, které se nachází na cévní stene) a neutralizují ho. Zabraňuje tím novotvorbě cév.

V současné době je v klinickém zkoušení celá řada dalších biologických léků, které mohou dál zlepšit léčebné výsledky metastatického karcinomu prsu.