NOVÉ MOŽNOSTI LÉČBY HER2 DEPENDENTNÍHO METASTAZUJÍCÍHO KARCINOMU PRSU

Úvod

Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, počínaje molekulární diagnostikou a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného efektu, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a nádorů paradoxně též u ErbB2 (HER2) dependentních. ErbB2 amplifikace/overexprese je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené anti HER2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. Pacientky s HER2 dependentním metastatickým karcinomem prsu mají v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný s HER2 independentními karcinomy prsu.

Volba léčebného postupu bude v blízké budoucnosti vycházet z nové molekulární klasifikace nádorů prsu, která bude mít prognosticky a zejména prediktivní význam.
V současnosti lze velmi zjednodušeně pomocí tří základních molekulárních markerů (ER – estrogenový receptor, PgR – progesteronový receptor, HER2 (ErbB2) – transmebránový tyrosinkinázový receptor ze skupiny receptorů pro epidermální růstové faktor EGFR) definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy:

1. hormonálně dependentní HER2 independentní (HR-poz./HER2-neg.)
2. hormonálně dependentní HER2 dependentní (HR-poz./HER2-poz.)
3. hormonálně independentní HER2 dependentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-poz.)
4. hormonlně independentní HER2 independentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-neg ‚triple negativní‘).

Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené terapie HER2 dependentních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj rezistence, který vzniká různými mechanismy, jakými jsou aktivace dalších drah pro přenos signálu, mutace terčové HER2 struktury, zamaskování membránového proteinu membránovým mucinem MUC4 (‚membrane-associated mucin‘) a zvýšená exprese inzulinu podobného růstového faktoru.

Duální ‚oboustranná‘ inhibice receptoru HER2

Cestou k překonání rezistence k trastuzumabu je použití cílených léků s unikátními mechanismy účinku, ale též oboustranná blokáda HER2 receptoru spočívající v inhibici tyrosinkinázové interní domény HER2 receptoru lapatinibem při trvání inhibice externí domény trastuzumabem. Rozšíření HER2 blokády po selhání trastuzumabu bylo hodnoceno v klinické studii fáze III (EGF104900) se zařazením 296 trastuzumab-refrakterních žen s metastazujícím karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány k léčbě lapatinibem nebo kombinované bioterapii lapatinib plus trastuzumab. Při vyhodnocení byl ORR obdobný (10% při kombinované léčbě oproti 7% při monoterapii lapatinibem). Období bez progrese (PFS) onemocnění bylo signifikantně delší při duální bioterapii (medián 12 oproti 8,4 měsíce) a při prvním vyhodnocení byl též zaznamenán trend prodloužení doby přežití – statisticky nesignifikantní (medián 52 oproti 39 týdnům). Při nové analýze klinické studie v roce 2009 byl prokázán rozdíl v době ve prospěch kombinace lapatinibu s trastuzumabem. Medián celkové doby přežití (OS) při přidání lapatinibu k trastuzumabu byl 14,0 měsíce ve srovnání s 9,5 měsíce při samostatném podávání lapatinibu (HR: 0,74 [95% CI, 0,57-0,97] log-rank P = 0,026). Kombinovaná bioterapie trastuzumab/lapatinib snižuje riziko úmrtí o 26% oproti monobioterapii lapatinibem. Statisticky signifikantního prodloužení doby přežití bylo dosaženo i přes ve studii povolené přesmyknutí na kombinovanou léčbu při progresi během léčby lapatinibem, které se uskutečnilo u 52% nemocných. Většina nežádoucích účinků, které se vyskytly u ≥ 10%, byla stupně I.

Jediným zaznamenaným nehematologickým nežádoucím účinkem stupně I byly průjmy, které se vyskytly u ≥ 5% nemocných. Průjmovité komplikace byly zaznamenány u 8% nemocných léčených kombinací lapatinib plus trastuzumab ve srovnání se 7% při samostatné terapii lapatinibem. Kardiální nežádoucí účinky stupně I byly pozorovány u 3 nemocných léčených kombinací a u jedné nemocné při samostatné léčbě lapatinibem. V kombinovaném rameni byla zaznamenána 1 fatální komplikace (plicní embolizace).

Mezi nové perspektivní možnosti farmakoterapie HER2 dependentních karcinomů prsu patří léky s podobnými nebo zcela unikátními mechanismy inhibice HER2 signální dráhy. Většina nových léků byla v klinických studiích zařazována po selhání trastuzumabu, ale u řady z nich též probíhají klinické studie s jejich zařazením do první linie metastazujícího onemocnění.

Pertuzumab

Rozpoznání klíčové role ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při heterodimerizaci ErbB2, vedlo k myšlence přímého zablokování vazebného místa pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální protilátka proti ErbB2 blokující schopnost HER2 receptoru heterodimerizovat s dalším partnerem z EGFR rodiny ErbB3, a tak zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky potvrdily synergistické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které může zabránit rezistenci k trastuzumabu. V klinických studiích fáze I byl pertuzumab dobře tolerován a byla prokázána protinádorová aktivita. V klinických studiích fáze II u trastuzumab refrakterních nemocných bylo při přidání pertuzumabu možné odvrátit rezistenci k trastuzumabu. Celkem u 16 z 66 nemocných bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi a u 17 byla zaznamenána stabilizace onemocnění trvající déle než 6 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjmy, únavnost, nevolnost, zvracení a rash.

Monoterapie pertuzumabem se ukazuje méně účinná než kombinovaný režim s trastuzumabem. Klinické studie fáze III se zařazením pertuzumabu probíhají. Klinická studie CLEOPATRA (Clinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) porovnává docetaxel/pertuzumab versus docetaxel/trastuzumab a docetaxel v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního karcinomu prsu. Tento trial může změnit standardní postup léčby první linie HER2 dependentních karcinomů prsu. Klinická studie byla aktivována v únoru 2008 a předpokládané ukončení je v březnu 2012. V další probíhající klinické studii fáze III (TDM4788g/BO22589) je v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního karcinomu prsu porovnáváno kontrolní rameno docetaxel a trastuzumab s inovativními anti-HER2 cílenými léky (T-DM1 + pertuzumab versus trastuzumab + docetaxel).

Trastuzumab–DM1

Je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Trastuzumab-DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném též DM1). In vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1000x vyšší než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do aktivity in vivo. Průměrně 3-4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC (N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku.

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že T-DM1 a trastuzumab mají stejnou vazebnou afinitu k HER2 receptoru. Po navázání dochází k endocytóze komplexu T-DM1 HER2 a jeho degradaci v lysozomech, která vede k uvolnění aktivního metabolitu Lys-MCC-DM1.

V preklinických experimentech byla prokázána aktivita T-DM1 na xenograftech HER2-pozitivních, trastuzumab rezistentních nádorů. V klinické studii fáze I byl T–DM1 podáván u 24 nemocných v třítýdenních intervalech a u 28 nemocných v týdenních intervalech. Byla zaznamenána klinická účinnost ve všech režimech dávkování. Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem byla trombocytopenie stupně 3-4 s maximální tolerovatelnou dávkou 4,8 mg/kg. Nebyly zaznamenány projevy kardiotoxicity. Pro klinické studie fáze II byla doporučena dávka 3,6 mg/kg každé 3 týdny. V klinické studii fáze II byl T–DM1 podáván v třítýdenních intervalech u nemocných s metastazujícím HER2 dependentním karcinomem prsu s progresí při předchozí léčbě trastuzumabem.

Klinická účinnost byla hodnocena celkem u 107 nemocných. U 41 nemocných byla zaznamenána parciální léčebná odpověď (PR) a v jednom případě kompletní regrese onemocnění (CR). Mezi zaznamenané nežádoucí účinky stupně 3-4 patřila trombocytopenie a hypokalemie. Při finální analýze při mediánu doby sledování 9,5 měsíce byla četnost objektivních léčebných odpovědí 25% (CR+PR) a klinický přínos (CR + PR + stabilizace onemocnění) u 34,8% nemocných.

Do klinické studie fáze II provedené na amerických pracovištích bylo zařazeno 110 předléčených nemocných s HER2 dependentním onemocněním. Bylo zaznamenáno 32,7% objektivních léčebných odpovědí. Léčebný benefit (CR + PR + SD ≥ 6 měsíců) byl doložen u 44,5% nemocných. Medián doby bez progrese onemocnění byl 7,3 měsíce. Aplikace T-DM1 byla velmi dobře tolerována se zvládnutelnými nežádoucími účinky.

Probíhají klinické studie fáze III. V první klinické studii je porovnávána aktivita T-DM1 oproti kontrolnímu rameni s kombinací lapatinib-capecitabin v léčbě druhé linie u HER2 dependentních metastazujících karcinomů prsu. V další studii je v první léčebné linii porovnáván standardní režim docetaxel plus trastuzumab s monoterapií T-DM1 u stejné skupiny nemocných.

Neratinib

Novým lékem ze skupiny multikinázových inhibitorů je p.o. podávaný neratinib. Cílové struktury zásahu jsou HER1, HER2 a HER4. Na rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní.

Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinické studii fáze I byly průjmy, nauzea a astenie. Maximální tolerovatelná dávka je 320 mg p.o. denně. Doporučené dávkování neratinibu je 240 mg p.o. denně. Do klinické studie fáze II bylo zařazeno celkem 136 nemocných s HER2 dependentním karcinomem prsu. 26% nemocných bylo předléčeno trastuzumabem. Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly průjmy (89%), nauzea (29%), zvracení (23%), únavnost (16%), a anorexie (15%). Redukce dávky byla provedena celkem u 27% většinou z důvodu průjmových komplikací. Medián času do progrese (PFS) byl 23 týdnů u nemocných léčených trastuzumabem a 40 týdnů u nemocných bez předchozí léčby trastuzumabem. V klinických studiích fáze I/II byl neratinib kombinován s trastuzumabem, paklitaxelem a vinorelbinem. V klinické studii fáze III je u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny, taxany a trastuzumabem porovnávána monoterapie neratinibem s kombinací lapatinibu a capecitabinu.

Inhibitory proteinů tepelného šoku HSP90

Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin (inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamentarium léčby HER2 dependentních karcinomů prsu. HSP90 je chaperonový protein stabilizující některé signální dráhy (AKT, HER2, EGFR, PDGFR).

Inhibice HSP90 způsobuje proteosomální degradaci a inhibici nádorového růstu.

Vývoj geldanamycinu byl zastaven pro hepatotoxicitu a v současnosti je nejvíce klinických informací o tanespimycinu. V klinických studiích byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3: nauzea a zvracení, elevace transamináz, hypersenzitivní reakce a trombocytopenie. Mezi časté nežádoucí účinky patří únavnost, nauzea, průjmy, bolesti hlavy, rash/pruritus, elevace transamináz a anorexie. Doporučené dávkování tanespimycinu je 450 mg/m² i.v. týdně. V klinických studiích fáze I/II byl kombinován s trastuzumabem.

Literatura

1. Kellie L Jones, Aman U Buzdar: Evolving novel anti-HER2 strategies. www.thelancet.com/oncology 2009
2. Petruželka L. Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně dependentních karcinomů prsu. Klin Farmakoter 2010.
3. Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba karcinomu prsu. Referátový výběr z onkologie, 2006; special I/06,33-37.
4. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;11-17.
5. Petruželka L. Petruželkova L. Lapatinib. Farmakoterapie 2008; 495-507.
6. Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu. Onkologie 2009; 19-27.
7. PetruželkaL, Přibylova O. Možnosti léčby metastazujícího karcinomu prsu po selhání trastuzumabu. Sborník přednášek Onkologie v gynekologii a mammologii 2011;61.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.; MUDr.Olga Přibylová, Ph.D.; Onkologická klinika VFN 1. LF UK Praha; e-mail: lubos.petruzelka@seznam.cz