Onkologie v období „omik“ a opouštění omylů

Genomika, transkriptomika, protemika, metabolomika, kinomika, epigenomika. Onkologie vstoupila do nové éry „omik“. Ve svém novém „omickém“ období přestává být unešena a unášena poetickými názvy tvarové rozmanitosti buněk (ovískový, dlaždicový, pečetního prstenu, vlasatá), makroskopického vzhledu nádoru (květákovitý, kráterovitý, difuzní) či centimetry (prognóza a léčebné indikace kategorizované velikostí nádoru do 2 cm, 2-5 cm, nad 5 cm) a přechází od jevové stránky dále k podstatě věci. Tedy poznávání mechanismů nádorové progrese od dědičně přinášených defektů přes první události nádorové tranformace, invazi a metastazování až po imunologické a metabolické ovlivnění organismu nádorovým onemocněním.
Protože problém nádorového bujení je, ostatně jako všechny formy života, velmi komplexní, nahlížíme na něj opět jen prizmaty detekčních metodik a myšlenkových schémat, která jsme schopni uchopit a pochopit. Genom jako souhrn genetické informace uložené v DNA buňky, transkriptom jako obsah kódu aktuálně přepisovaného do RNA, proteom jako soubor bílkovin v buňce informaci realizujících. A pak terminologicky méně obvyklé, metodické a myšlenkové kompartmenty molekulární a buněčné biologie: metabolom jako molekulární náhled na události látkových přeměn v buňce, kinom jako pokus o popis signálních molekul, cest a mechanismů v buňce, epigenom jako souhrn způsobů a důsledků posttranslačních modifikací proteinů (methylací, acetylací, glykosylací) a událostí přímo geneticky nezakódovaných. Je zřejmé, že jde pouze o uměle vytvořené výseče jednoho celistvého kruhu biologie buňky a „omy“ mají smysl pouze v provázanosti jako „celulom“.
Nebezpečím éry omik může být opět redukcionimus. Tentokrát už nikoli redukce na měření v centimetrech, nýbrž redukce na závěr, že ten či onen mutovaný gen je zodpovědný za to či ono komplexní chování buňky, nádoru, organismu nebo člověka celého. Centrální nervový systém umí výtečně integrovat řadu různorodých podnětů a signálů pro udržení chodu organismu, lidské myšlení je však dosti limitované pokud jde o multivariační hodnocení událostí a kombinatoriku informací. Žijíce v trojrozměrném světě činí nám potíže vše, co se nevejde do grafu s osami x, y a z. Navíc váha jednotlivých faktorů a parametrů není v systému stejná. V onkologické praxi to znamená, že umíme třeba léčebné schéma karcinomu prsu postavit na údaji o stadiu onemocnění, věku nemocné ve vztahu k menopauze a přítomnosti estrogenových receptorů, ale už pak do schématu těžko vkládáme informaci o expresi HER2/neu, histopatologickém gradu,funkčnosti estrogenových receptorů s korekcí na výskyt receptorů progesteronových, míře proliferace a apoptózy nádorové angioinvaze či angiogeneze, exprese těch či oněch regulátorů buněčného cyklu (p53, p21), enzymových aktivit (cathD, MMP), molekul mezibuněčné adheze nebo antigenních induktorů imunitní odpovědi. Chceme-li ke třem parametrům zařadit čtvrtý, obvykle to obejdeme vypuštěním jednoho z původních, aby byly zase tři. Přidáme-li do schématu jako kriterium pro léčebné rozhodování HER2/neu, vztáhneme ono rozhodování jen ku ženám do určiteého věku nebo na určité stadium, případně vypustíme z uvažování stav hormonálních receptorů. Velmi hovoříme o diagnosticko-léčebných standardech, guidelines či doporučení léčebného postupu, jen výjimečně však obsahují pro rozhodvání více než dvě nebo tři kriteria. V zásadě tato schémata fungují na binární logice zda daný parametr ANO nebo NE a pak se posouvají dále k novému ANO/NE větvení. Příliš větvěná však nebývají a nezřídka se vyčerpají na analytické trati nádor operabilní ANO/NE, když operabilní chemoadjuvance ANO/NE, pooperační ozáření ANO/NE, když inoperabilní pak pokus o radiochemoterapiiANO/NE, když nikoli tak symptomatická léčba (to už pak jen ANO, protože NE je nehumánní). Je tedy otázka kde je nějaké nové přemostění mezi informacemi z „omik“ a rozhodovacími schématy klinické onkologie. Je pravděpodobně pouze v propojení časem a jedincem, tedy v opakovaných analýzách a korekcích postupu podle vývoje znaků v průběhu jednoho onemocnění. Je v syntéze zobrazovací a funkční diagnostiky, přičemž zobrazovacími metodami je zde míněno i vyšetření tkání, mikroskopicky, molekulárními metodami, případně v krátkodobých kulturách. Souboru funkčních znaků nádorů, které dosud splývají pod označením „ostatní prognostické a prediktivní faktory“ jsme v rámci řešení nového výzkumného záměru Masarykova onkologického ústavu FUNDIN (Funkční diagnostika nádorů) dali pracoví název rating.
Pouhou statistickou a binární metodologií optimalizaci léčebného postupu u onkologicky nemocného jedince nezajistíme. V onkologii solidních nádorů lépe sledujeme nádorová ložiska různými typy transmisních skenů, v hematoonkologii leukemií je zase výrazně lepší dostupnost opakovaných tkáňových, respektive buněčných vzorků. Proto je v oné oblasti „omik“ onkologie leukemií dále než onkologie solidních nádorů. Rezervy máme ovšem v hodnocení sekvenčního funkčního zobrazování jak je nabízí PET. Nezřídka však u solidních nádorů ani případné možnosti sekvenčních biopsií nevyužíváme jako bychom nevěděli, co si s biopsiemi pořízenými před léčbou a v jejím průběhu počít. Vždyť přece histologická diagnóza adenokarcinomu byla již stanovena a adenokarcinom adenokarcinomem zůstává i v průběhu léčby, říkají si mnozí, chráníce pacienta před „zbytečnými“ invazivními výkony. Podle této filosofie statistikami vedená zkusmá intnzivní chemoterapie invazivní není. A právě tento myšlenkový hiatus rutinní praxe má být nyní plněn „omikami“, jakkoli to bude nesmírně těžký a dlouhý proces jistě překračující celé generace.
Jako jsou první předpokládané a také již nastupující důsledky „omik“?

1) Obecné. Patrně změní některá dosavadní dogmata onkologické patofyziologie. K jedněm z nich patřilo, že heterogenita solidního nádoru narůstá s progresí. Na počátku kancerogeneze byl induktor, poté působil promotorový vliv. Nádor vznikající jako monoklonální expanze postupně diverzifikuje do velmi heterogenní podoby, v průběhu progrese jsou některé klony schopny metastazovat, pokročilé onemocnění je vždy nesmírně heterogenní směsí buněk různých vlastností, což mezi jiným vede také k nárůstu resistence na léčbu. Jenže moderní genomické studie signalizují a připouštějí i jiný model (Klein 2005, Boukamp 2005, Tomlinson & Sieber 2005) Důsledkem primární hyperproliferace (ať již hnané dědičným defektem nebo zevním perturbujícím vlivem) je předčasné spotřebování telomer. To vede přes extrémní zkrácení telomer k takzvané telomerické krizi, na jejímž konci není neschopnost buněk se dále dělit, nýbrž predispozice konců chromosomů k fúzím, translokacím a faktickým transformačním změnám. Již primární nádor je v analýzách genmu převapivě heterogenní a nepůsobí jako expanze monoklonálního typu. Jednotlivé metastázy jsou pak velmi odlišné od primárního nádoru i sebe navzáem a zdá se, že genová transkripce v nich je nejvíce ovlivěna aktuálním prostředím, v němž se usadily a rostou. Metastáza tak působí jako znaově homogennější než primární nádor. Praktickým důsledkem tohoto zjištění by pak mohlo být, že zejména pro účely cílené terapie, naváděné vůči určitému receptoru či antigenu, je relevantní analýza znaků v metastáze, nikoli jen v primáním nádoru. Dále by to mohlo znamenat, že v časných stádiích a v adjuvanci spíše uspěje chemoterapie nespecifická. Cílená léčba pak uspěje spíše u metastáz, je-li ovšem cílová struktura potrvzena jejich biopsií. Třetím důsledkem empiricky známá sktečnost, že různé typy metastáz vykazují různé typy senzitivity. Je ostatně známo, že kostní metastázy karcinomu prsu reagují na hormonální terapii podstatně lépe než metastázy jaterní nebo plícní. Z genomických studií také vyplývá, že již v časných nádorech lze identifikovat primární dispozici k metastazování hematogenní nebo lymatickou cestou. Při predispozici k hematogennímu metastazování je pak irelevantní pokládat případy s negativním náleem v uzlinách za prognosticky příznivé s nízkým rizikem další progrese. Ostatně i mezi případy T1N0 karcinomu prsu čas od času zaznamenáme překvapivě s odstupem vývoj orgánových metastáz a obvykle fatální průběh nemoci.

2) Odběrové. Nevystačíme již nadále s odhozením resekovaného primárního nádoru do formalinu pro potvrzení onkologické diagnózy a stanovení histotypu, v lepším případě pak se spočítaním lymfatických uzlin a určením v kolika z nich bly nalezeny metastázy. Budeme musit jinak nakládat s odstraňovanými tkáněmi již na operačním sále, respektiv v úzké spolupráci s patologem a v rámci principů chirurgické patologie. Stane se běžným dělení nádoru pro standardní histologické zpracování, molekulární metody, k uskladnění do tkáňové banky zmrazených nádorů, případně odběr do primokultury. Ovšem také třeba peroperační mapování lymfatických uzin, šíření a okrajů nádoru. Pracoviště, které zajistí jen onen formalinový sběr pro potvrzení, že adenokarcinom střeva, s nímž acient nastupoval k operaci je i při operaci adenokarcinomem střeva se postupně stanou onkologickými skanseny. A onkoskansenem se také stane pracoviště, které se k pacienta uvidí a převzeme k takzvané onkologické (v skutečnosti míněno adjuvantní) léčbě pár týdnů po operaci se zprávou lakonicky konstatující, že histologicky šlo o adenokarcinom a hojení rány proběhlo bez komplikací. Onkoskansenem bude postupně také pracoviště, které nasadí moderní a nákladnou cílenou léčbu jen proto, že je moderní (a nákladná), aniž by se předtím zabývalo, zda se ona cílová struktura a podmínky pro účinnost v nádoru nacházejí. A zda je k dispozici jen vzorek z kdysi odstraněného primárnío nádoru nebo zda lze biopticky získat kousek nádorové tkáně současné a fenotyp nádoru aktualizovat. Lze demostrovat konkrétní situaci z praxe, třeba opět u karcinomu prsu, kde byla zahájena léčba trastuzumabem a cytostatiky při fenotypu HER2+++/ ER-, v další biopsii po roce se fenotyp změnil na HER2-, ER+, po antihormonální léčbě se v dalším roce fenotyp opět změnil na HER2+++/ER+, a to při regresi některých a progresi jiných ložisek. Lze demonstrovat situace, kdy fenotyp primárního nádoru a uzlinové metastázy se v oné expresi HER2 a ER rovněž diametrálně liší. To ovšem klade zvýšené nároky na práci s tkáňovým materiálem už u chirurgů, především však v šíří metod a počtu zpracovaných vzorků u patologů. Onkolog ve smyslu internisty chemoterapeuta je obvykle až dalším (v molekulárně genetické terminologii downstream) článkem, pasivně přijímajícím už jen tu informaci, kterou předchozí (upstream) odbornosti zajistily nebo také nezajistily.

3) Organizační. Důsledky „omik“ budou značné pro sám obor klinická onkologie. Vyvrátí omyl, že klinická onkologie je interním oborem, patřícím do rukou specializovaných internistů, kteří znají rozličné režimy chemoterapie v nesčetných kominacích a kvalifikovaně se zabývají léčbou toxicit a komplikací vlastní léčbou způsobených. Ano, i to je onkologie, jistě její velmi podstatná stránka. Avšak onkolog sedící mimo území primární a monitorující diagnostiky, mimo možnost ovlivnění počínání chirurgických oborů, histopatologické a molekulární diagnostiky, bez integrované databáze písemných, lépe ovšem i obrazových PACS informací, bude brzy opět jen obyvatelem onkoskansenu, a to bez ohledu na specializační atestaci přiznanou kdekoli a kýmkoli.

4) Odpovědnost. Dílčí odpovědnosti za provedené dílčí výkony, diagnostické nebo léčebné, musejí bý doplněny o odpovědnost za celý algoritmus a výsledek. Této odpovědnosti se nemůže zříci zdravotnické zařízení, které bere na svá bedra péči o onkologicky nemocné. A nejen péči, nýbrž i platby. Odpovědnost v péči o naše auta přebírá autoservis za celou opravu či technickou kontrolu, neodesílá nás zkoumat odpovědnost za dílčí úkony po různých koutech dílny. Onkologický pacient si zaslouží jako jeho auto týmovou péči, avšak jednoznačnou garanci a kontinuitu služeb. Kolik onkologických případů je dosud někde diagnostikováno, jinde diagnosticky dolaďováno, jinde operováno, někde jinde ozařováno či léčeno chemoterapií, někde pak dispenzarizváno a jinde zase léčen s rekurencí. Kdo řídí optimalizaci celého algoritmu a kdo se hlásí k výsledku. A kdo je bude v takovém systému řídit, půjde-li o variantní rozhodování při individualizaci léčby v důsledku „omik“ ? Musí zde být jasně definované centrum jasně pojmenovaný tým, jakýsi celistvost rozhodování, lgoritmu a péče zajišťující „holomik“. Dosud se systém nezřídka chová nikoli jako odpovědný „holomik“ (novotvar z holos – celý, celistvý), nýbrž jako neodpovědný holomek. Stejně jako v genu (A za T, C za G) nebo ve slově (i za e) může podstatný defekt způsobit i záměna jednoho písmene, může ho způsobit také kterýkoli mutovaný nebo chybějící článek tolik deklarovaného multimodálního přístupu.

5) Oceňování. K uvedeným novým „omikám“ neoddělitelně patří i ona stará ekon„omika“. Oceňování má zjistit nejen jakou má nový postup cenu, ale také zda má cenu. Období „omik“ v onkologii chystá nové náklady především v diagnostice i cílené léčbě. Mnohde jsou podmínky k jejich profinancování lepší. U nás se nové zdroje se jen tak neobjeví ani ve zdravotních pojišťovnách ani v soukromých kapsách pojištěnců. Je omylem dosavadních exekutiv, že trvaleji udržitelný rozvoj zajistí administrativní restriktivní opatření nebo dohadovací řízení dohadujících se. Zajistit ho může optimalizace garantované sítě v míře ekonomicky únosné, požadavek na integrovanou péči, nejen její fragmenty, redistribuce prostředků z málo efektivních či zbytečných postupů do nových a efektivnějších. To však nelze zajistit v chaotickém, nekomplexním, datově deficitním a nevyhodnocovném systému péče, který nezřídka v onkologii zažíváme.

Kdyby bylo toto sdělení psáno v jazyce anglickém, nazval bych ho s ohledem na nadpis i hlavní dotčené body „a five O story“. Takzvané „omics“ už nejsou v rozvinutém světě termínem výstředním a brzy nebudou ani u nás. Národní specifika podmínek pro jejich uplatnění jsou však nepochybná.