Postavení preparátu ZD 1839 (IRESSA) v léčbě nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem (NSCLC)

Konference: 2004 XXVIII. Brněnské onkologické dny a XVIII. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Zhoubné nádory plic a průdušek

Téma: Nádory plic

Číslo abstraktu: 121

Autoři: prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.; MUDr. Marcela Tomíšková; MUDr. Lenka Babičková (Jakubíková); MUDr. Jana Kaplanová; I. Pálková; Mgr. Adam Svobodník, Ph.D.

Úvod
V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je na prvním místě mezi zhoubnými nádory u mužů a na prvním místě v příčinách úmrtí na zhoubné nádory. Během roku onemocní touto chorobou přibližně jeden muž z tisíce. Incidence byla v ČR v roce 1998 u mužů 96,1/100 000 obyvatel (v roce 1995 94,2) a u žen 24,5 (v roce 1995 byla 21,1). U žen pozorujeme trvale vzestupný trend v počtu nově zjištěných onemocnění. Od roku 1980 do roku 1998 se poč et nově zjištěných případů rakoviny plic u ž en více než zdvojnásobil (1980 10,6/100000, 1998 24,5/100000). NSCLC představuje 70%-75% všech bronchogenních karcinomů.
Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl NSCLC diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20%. U menšiny radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1 N0, u nichž bývá zaznamenáno 5leté přežití větší jak 60%. I v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, u většiny nemocných dochází k recidivě (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Doposud není známo, pro kterou skupinu nemocných má význam adjuvantní terapie po radikální operaci. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných, kterých je v době stanovení diagnózy více než 50%, obvykle nepřesahuje 18-24 měsíců, jedná-li se o místně pokročilý nádor (III B) a 12-18 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný (IV). Základem chemoterapeutických režimů pro klinické stádiu IIIB a IV jsou jako celosvětový standard indikovány platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s cytostatiky III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin).
Vzhledem k tomu, že podle výsledků studií posledních let jsou již možnosti konvenční chemoterapie vyčerpány a nepředpokládá se, že by další konvenční cytostatika mohla nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život, je intenzivně studována léčba biologická, která je nazývána také léčba cílená (targeted) nebo intracelulární chemoterapie. Na rozdíl od konvenční cytostatické léčby se jedná o přístup na subcelulární úrovni (proto intracelulární nebo molekulární chemoterapie). V současnosti je nejvíce informací o ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor = EGFR). Velmi intenzivně je zkoumána možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou. Jedná se o léčbu perorální, což je velmi výhodné u nemocných často značně předléčených s poškozeným a špatným stavem periferního žilního přístupu. Podle ukončených studií se tato léčba prokázala pro skupinu nemocných s NSCLC jako velmi slibná, také díky velmi dobré snášenlivosti preparátů. Předpokládá se také její využití v léčbě adjuvantní.
Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je celá řada. Ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor = EGFR) je terapeutickým přístupem na subcelulární úrovni (intracelulární nebo molekulární chemoterapie). Tato onkologická léčba je označována jako cílená (tzv. „targeted“) na nitrobuněčné mechanismy přenosu signálu, který vyvolává změnu proliferační aktivity buněk. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu.
Receptor pro epidermální růstový faktor (dále jen EGFR – epidermal growth factor receptor) je jednou z velmi výhodných cílových struktur k léčebnému ovlivnění, neboť právě jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z mechanismů umožňující nádorové buňce proliferovat a metastazovat. EGFR je stimulován regulačními peptidy označovanými jako růstové faktory. Růstové faktory působící na specifické receptory představují podnět pro aktivaci přenosové kaskády po jejich vazbě na specifický membránový receptor. Růstové faktory mají funkci regulačních peptidů tvořených za fyziologických okolností zdravými buňkami s významným místem v regulačních pochodech proliferace a diferenciace. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zvýšené tvorbě a vylučování těchto peptidů, které po vazbě na příslušný receptor zvyšují proliferační vlastnosti nádorové buňky.
U nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (non-small cell lung cancer – NSCLC) je takto aktivována „rodina“ epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor – EGF). EGF má proliferační účinky na buňky epidermis a receptory pro něj jsou exprimovány u epitelových nádorů plic. Gen pro EGF bývá amplifikován a tímto zvýšeně exprimován jeho produkt – peptid EGF – až u 60% nemocných s nemalobuněčnou plicní rakovinou. Existuje ještě několik cytokinů s analogickou aminokyselinovou sekvencí a s podobnými biologickými vlastnostmi jako EGF (amfiregulin, betacelulin, epiregulin, heregulin). Dalším regulačním peptidem této EGF rodiny je transformující růstový faktor alfa (transforming growth factor – TGF-&). TGF–& se váže na stejné receptory jako EGF (kódované onkogenem c-erb-B) a je autokrinním mitogenem, jehož účinek se z velké části překrývá právě s EGF. U NSCLC bývá tento regulační peptid rovněž zvýšeně exprimován asi u 60% nemocných.
Receptory pro růstové faktory jsou kódovány skupinou genů řadící se mezi onkogeny, čímž obecně rozumíme geny, které prostřednictvím svých proteinových produktů působí transformaci buňky a změnu normálního buněčného fenotypu v nádorový. Mají tedy klíčovou roli při vzniku nádorového bujení. Amplifikace genu pro EGFR (receptor pro epidermal growth factor) byla potvrzena u řady nádorů, včetně nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Membránový receptor EGF se skládá z části (domény) extracelulární, transmembránové a intracelulární. Receptory pro regulační peptidy jsou membránovými receptory s vlastní kinázovou aktivitou, které jsou ve své cytoplazmatické části tvořeny proteinkinázou – tyrozinkinázou. Po vazbě signální molekuly neboli ligandu na extracelulární část receptoru nastávají nejprve změny samotného receptoru (dimerizace, internalizace, autofosforylace). Následně se indukují další nitrobuněčné pochody, kterými se přenos signálu uskutečňuje přes kaskádu enzymatických aktivací. Aktivace intracelulární domény EGF receptoru – tyrozinkinázy – vede k její autofosforylaci, popřípadě k dimerizaci celého receptoru. Fosforylované tyrozinové zbytky se sdruží s adaptačími proteiny Grb-2 (growth factor receptor binding protein) a mSOS (mammalian son of sevenless) a tyto komponenty zprostředkují další přenosové pochody. Přenos signálu z membránového receptoru do buněčného jádra je realizován sérií biochemických reakcí. Tyto signální dráhy mohou probíhat paralerně nebo se mohou navzájem proplétat a vytvářejí síť signálních drah. Nejdůležitější přenosové kaskády po aktivaci EGF je kaskáda ras a jak.

EGF receptory tvoří celou receptorovou rodinu (EGF family) zahrnující ErbB-1 pro regulační peptidy EGF, TGF-&, amphiregulin, ß-cellulin, HB-EGF, epiregulin. Receptor ErbB-2 a ErbB-3 pro signální molekuly heregulinů a ErbB-4 pro neureguliny 2 a 3, hereguliny a ß-cellulin. Onkogeny kódující tyto receptory pak mají odvozené označení c-erb-B1 (HER1), c-erb-B2 (HER-2/neu) – nejčastěji zmiňovaný z této skupiny protoonkogen lokalizovaný na 17q21, c-erb-B3 (HER3) a c-erb-B4 (HER4). Růstové faktory EGF a TGF – jsou hlavními nádorovými mitogeny stimulujícími syntézu DNA.

Konečnými důsledky aktivace EGF receptoru je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k radioterapii i chemoterapii. V normálních buňkách je EGFR – tyrozinkinázová (EGFR-TK) signalizace přísně regulována. U nádorových buněk je porucha regulace signální dráhy EGFR-TK jedním z klíčových faktorů nekontrolovatelného růstu. U nemalobuněčné plicní rakoviny dochází ke zvýšené expresi EGFR ve 40%-80% u různých histologických typů nádoru. U plicního adenokacinomu bylo zjištěno zvýšení exprese EGFR v 50% případů. Vysoká exprese receptoru EGF je spojena s maligními vlastnostmi nádoru – s invazivitou, metastazováním, pokročilým stadiem onemocnění, rezistencí k hormonální léčbě, rezistencí k chemoterapii a celkově špatným stavem. Amplifikace genů pro regulační růstové peptidy i pro jejich receptory znamená získání růstové výhody nádorových buněk a to je spojeno s horší prognózou charakterizovanou signifikantním zkrácením celkového přežití a vyšším metastatickým potenciálem u nemocných s NSCLC. Současné zvýšení exprese EGF (faktoru) i EGFR (jeho receptoru) je spojeno s vysokou incidencí postižení lymfatických uzlin nádorovými buňkami u spinocelulárního plicního karcinomu. Zvýšená exprese EGFR ovšem nemusí znamenat, že jde o aktivovaný receptor a že blokáda receptoru bude mít vždy jednoznačný význam.

Mechanismy zvýšené aktivace EGFR:
  1. zvýšená produkce (overexprese) proteinu EGFR (způsobená zejména amplifikací genu pro tento protein),
  2. zvýšená autokrinní sekrece ligandu – signální molekuly pro receptor EGF (zvýšení sekrece regulačních peptidů TGF-&, EGF),
  3. heterodimerizace a výměna signálů mezi jednotlivými receptory EGFR rodiny,
  4. snížení aktivity fosfatáz, které zajišťují defosforylací receptoru EGFR jeho inaktivaci,
  5. mutace EGFR, který se možnou mutací může stát sám aktivní a spustit intracelulární kaskádu signální transdukce, aniž by musel být aktivován specifickým ligandem.


Z těchto způsobů aktivace a mechanismu přenosu signálů z extracelulární části receptoru do intracelulární vyplývají
terapeutické možnosti inhibice EGFR.


  1. Monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doméně epidermálního růstového receptoru a modulující a blokující i intracelulární signální kaskádu

    Jedním z prvních zástupců byla myší monoklonální protilátka (mouse monoclonal antibodies – MAbs) ani – p185HER-2 proti proteinu kódovanému protoonkogenem c-erb-B2 z rodiny receptorů pro EGF. Tato myší monoklonální protilátka označovaná 4D5 indukovala HAMA (human antimouse monoclonal antibody) a v praxi se tudíž příliš neuplatnila. Naopak je k dispozici humanizovaná verze 4D5, do jejíž molekulární struktury byl speciální technologií vložen lidský imunoglobulin IgG1. Tato látka byla vyvinuta pod názvem trastuzumab(Herceptin) a kromě perspektivní možnosti léčby karcinomu prsní žlázy probíhají studie v léčbě NSCLC touto protilátkou. Trastuzumab se váže na extracelulární část EGFR a blokuje tak jeho funkci. Randomizovaná klinická studie fáze II (probíhající na Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) s použitím kombinace chemoterapie s taxanovým derivátem (paklitaxel nebo docetaxel) v týdenní aplikaci společně s trastuzumabem u pokročilého NSCLC se svým časným vyhodnocením může stát podkladem pro určení optimálního režimu pro další klinické výzkumy. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) analyzuje kombinaci paklitaxelu s karboplatinou společně s trastuzumabem jako iniciální léčbu pro nemocné s NSCLC se zvýšenou expresí HER2 proteinu v nádoru. Problémem zůstává možnost vyšetřování exprese EGFR v nádoru, který není vždy dostupný v dostatečné kvantitě vzorku. Otázkou je rovněž možná značná heterogenita nádorových buněk s různou expresí receptorů pro růstové faktory.

    Další studovanou monoklonální protilátkou v terapii plicní rakoviny je cetuximab, dosud ve fázi I a II klinického zkoušení, vzniklý spojením chimerické myší anti-EGF a humánní imunoglobulinové monoklonální protilátky (C225). Účinky cetuximabu jsou mnohostranné. Inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparační mechanismy. Předpokládá se, že by cetuximab mohl potencovat účinek chemoterapie. Jako vedlejší nežádoucí účinky byly při léčbě cetuximabem pozorovány hypersenzitivní reakce a kožní vyrážky. Významná regrese NSCLC byla patrná zejména při kombinaci cetuximabu s radioterapií a cisplatinou.
    Dále jsou zkoumány v léčbě plicní rakoviny i ostatních epiteliálních nádorů monoklonální protilátka ABX – EGFR, plně humánní protilátka EGFR imunoglobulinového typu E7.6.3 a bispecifická protilátka MDX 210 obsahující ani-EGFR monoklonální protilátku spojenou s anti-CD64 protilátkou (CD64 představuje Fc receptor). Monoklonální protilátka E7.6.3 je dosud ve fázi preklinického výzkumu, protilátka ABX – EGFR ve fázi I klinického hodnocení.
  2. Konjugát – ligand + toxin – svou vazbou na extracelulární část receptoru – EGF způsobující blokádu funkce tohoto receptoru
    Tyto konjugáty jsou tvořeny spojením ligandů (EGF, TGF) s toxiny (pseudomonádový exotoxin A) a jsou předmětem preklinického hodnocení a klinických studií fáze I.
  3. Inhibitory tyrozinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární části EGF receptoru (Inhibitory EGFR – TK)

Tato možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou je v léčbě nemalobuněčné plicní rakoviny zkoumána velmi intenzivně a výsledky se jeví jako velmi slibné. Zjednodušeně a velmi schematicky lze charakterizovat výsledek blokády tyrozinkinázové intracelulární části inhibicí fosforylace s inhibicí transignálního intracelulárního přenosu, z čehož vyplývá blokáda mitogenní aktivity a tímto mechanismem zpomalení popřípadě zástava nádorového růstu. Problémovou otázkou zůstávají i další možné cesty signální transdukce, jiné mechanismy než spouštěné aktivací receptorů EGF (především kaskáda ras), a proto blokáda mitogenní aktivity může být neúplná a jen částečná. Uvádíme nejslibnější preparáty s výše uvedeným mechanismem účinku.

Je to především nově zaváděný nízkomolekulární synteticky připravený anilinoquinazolinový derivát gefitinib produkovaný pod označením ZD1839 (Iressa) selektivně blokující intracelulární receptorovou tyrozinkinázu EGFR. Přípravek má výrazné antiproliferační účinky. Je účinný po perorálním podání, optimální dávkování se jeví 250 mg. Poločas účinku je 28hodin a stačí tedy podávat preparát jednou denně nezávisle na příjmu potravy, nejvyšší koncetrace se dostavuje za 2 – 4 hodiny po perorálním podání a biologická dostupnost je asi 50%. Nejvyšší koncetrace Iressy je dosaženo v játrech, ledvinách, plicích, trávicím traktu a žlázových orgánech, nejnižší pak v mozku a míše. Eliminace přípravku je z největší části mimo ledviny, neovlivňuje tak jejich funkci. Nežádoucí účinky (průjmy, kožní rash charakteru makulózního-papulózního exantému, elevace jaterních enzymů) byly pozorovány až při vyšších dávkách přípravku, účinná dávka 250 mg Iressy v jednodenní aplikaci podle výsledků studií je spojena s minimální incidencí něžádoucích účinků (exantém stupně 3/4 u 1% nemocných, průjem pouze stupně 3 rovněž u 1% nemocných a zvýšení ALT na trojnásobek jeho normální hodnoty u 2% nemocných z celkového souboru 104 nemocných léčených Iressou v uvedené dávce 250 mg/den). Protinádorovou účinnost u nemalobuněčné plicní rakoviny dokumentovaly již preklinické studie signifikantním snížením proliferačního markeru Ki67 a poklesem aktivace EGFR. Klinické studie fáze II a III u předléčených pacientů s pokročilým NSCLC stádia IIIB a IV léčených Iressou ve druhé a třetí linii po selhání platiny ukazují dosažení objektivní léčebné odpovědi (CR+PR) u 18,4% nemocných (IDEAL 1 – Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer). Pod kontrolou bylo onemocnění (CR+PR+SD) u 54,4% nemocných. U nemocných ve čtvrté a páté linii léčby Iressou v dávce 250 mg/den, po selhání dvou a více režimů s platinou a docetaxelem (IDEAL 2), bylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi (CR+PR) u 11,8% nemocných. Při srovnání léčby ve druhé linii s docetaxelem po selhání platiny u pokročilého NSCLC byla objektivní odpověď zaznamenána pouze u 5,5% případů. V dosud proběhlých studiích fáze II s Iressou u značně předléčených nemocných bylo dosaženo mediánu celkového přežití 7,6 měsíců (IDEAL 1) a 6,1 měsíce (IDEAL 2). Z dosavadních zkušeností s preparátem Iressa se jeví klinicky významná protinádorová aktivita, srovnatelný efekt ve druhé a třetí linii, úleva od symptomů u 43% léčených a to velmi časně od nasazení preparátu (v průměru 8 dnů) a velmi příznivý profil nežádoucích účinků. Účinnost monoterapie Iressou byla prokázána i u velmi předléčených pacientů s NSCLC po selhání chemoterapie. Klinické studie fáze III (INTACT 1 a 2), které byly zaměřeny na použití Iressy v první linii léčby NSCLC v kombinaci s chemoterapií (INTACT 1 = Iressa v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou a INTACT 2 = Iressa v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou) neprokázaly, že by přidáním preparátu Iressa ke konvenční cytostatické léčbě bylo dasaženo prodloužení přežití.
Určité naděje jsou vkládány do užití preparátu Iressa v léčbě adjuvantní a také do použití v I. linii léčby u vybrané skupiny nemocných, u kterých není vzhledem k souběžným onemocněním předpoklad snášenlivosti konvenční chemoterapie a nebo není odpovídající žilní přístup. Určení toho, který nemocný je opravdu ten vhodný nemocný, který bude mít jednoznačně z léčby preparátem Iressa prospěch, předpokládá další studie s využitím molekulárně genetických metod.

Dalším selektivním inhibitorem EGFR tyrozinkinázy je další quinazolinový derivát erlotinib označený OSI-774 (Tarceva). V monoterapii při dávce 150 mg/den perorálně byla u chemoterapií předléčených nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem popsána odpověď v rozmezí 15 – 20%. Vedlejší projevy léčby preparátem Tarceva jsou výraznější než v případě preparátu Iressa a zahrnují podobně jako u předchozího přípravku kožní rash typu akné, průjmy, zvracení. Je uváděna možnost korneálního poškození očí včetně epitelopatií. Kožní projevy mohou zahrnovat akné, akneiformní pustulky se zarudnutím v okolí, makulózně-papulozní erytém, pruritus, suchou kůži, dermatitidu. Tyto kožní změny jsou nejvýraznější na tváři, na hlavě i ve vlasech, na krku a horní polovině trupu – na zádech i na hrudi a také na pažích.
Ostatní zkoumané preparáty této skupiny inhibitorů EGFR-TK jsou ve fázích preklinického hodnocení: deriváty přirozených látek – genistein, herbimycin A, quercetin, deriváty dianilinophthalimidu – CGP 54211, CGP 53353, deriváty pyrazolo nebo pyrrolo-pyridopyrimidinů – PKI 166, PD 158780 a PD 16557. Preparáty CGP 54211 a CGP 53353 mají ATP (adenositrifosfát) – kompetitivní tyrozinkinázový inhibiční účinek a jsou tedy značně selektivní pro EGFR. Další testovanou látkou je CI-1033, jedná se o ireverzibilní inhibitor pan-erbB-TK, který je předmětem probíhajících klinických studií fáze I.

Na našem pracovišti v souhlase s mezinárodním doporučením jsme v období od 2/2002 do 2/2004 zahájili biologickou léčbu u nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem v pokročilém stádiu onemocnění a to převážně jako 2. a 3. línii léčby tam, kde selhala klasická cílená onkologická léčba. Naším cílem bylo zjistit nejen jaká je léčebná odpověď u nemocných, ale i jaký je vliv této léčby na zmírnění či ústup symptomů nádorového onemocnění. Současně jsme chtěli zjistit, jak koreluje ústup či zhoršení symptomů s léčebnou odpovědí.

Vlastní zkušenosti

Soubor nemocných: Na naše pracovišti pracujeme s preparátem Iressa od února 2002. Uvádíme prospektivní sledování 58 nemocných s NSCLC ve stadiích IIIB a IV, u kterých byla zahájena biologická léčba Iressou (ZD 1839) v období od února 2002 do února 2004. Sledování příznaků nádorového onemocnění probíhalo před zahájením léčby, ale i v průběhu léčby v pravidelných měsíčních intervalech. Dále bylo provedeno zhodnocení objektivní odpovědi u nemocných. Léčebný efekt jsme hodnotili po 4-6 týdnech a následně jsme ověřili částečnou odpověď (PR) či stabilizaci onemocnění (SD) ještě po dalších 4 týdnech.

Použili jsme klasický postup ke zhodnocení léčebného efektu cílené onkologické léčby a zvlášť jsme hodnotili změnu intenzity příznaků vyvolaných nádorovým onemocněním. Dále jsme zaznamenávali nežádoucí účinky léčby Iressou. Do sledování v období 2/2002 – 2/2004 bylo zařazeno 58 nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem, u kterých byla zahájena biologická léčba preparátem Iressa. Z toho 12 (20,7%) žen a 46 (79,3%) mužů. Průměrný věk nemocných byl 62,6 roků. U 30 (51,7%) nemocných byla zahájena léčba v klinickém stádiu IIIB a u 28 (48,3%) ve stádiu IV. Výkonnostní stav hodnocený dle ECOG jako PS 1 v době zahájení léčby Iressou byl u 15 (25,8%) nemocných, jako PS 2 u 32 (55.2%) nemocných a PS 3 u 11 (19,0%) nemocných. Do první línie léčby jsme zařadili 15 (25,8%) nemocných do druhé línie 33 (56,9%) a do třetí línie 10 (17.2%) nemocných.

Výsledky

Částečnou odpověď (PR) jsme zaznamenali u 7 (12,3%) nemocných, stabilizaci onemocnění (SD) u 19 (33,4%) a progresi onemocnění (PD) u 30 nemocných (52,6%). Kompletní remisi onemocnění jsme nezaznamenali, 2 nemocní nebyli stran léčebné odpovědi hodnoceni. U nemocných jsme hodnotili 5 nejčastějších symptomů nádorového onemocnění po 2-4 týdnech od zahájení léčby Iressou. Ke zmírnění kašle došlo u 6 (15,0%) ze 40 hodnocených pacientů. Ke zmírnění dušnosti došlo u 10 (19,6%) z 51 hodnocených pacientů. Ke zmírnění bolesti došlo u 2 (6,7%) z 30 hodnocených pacientů. Ke zmírnění nechutenství došlo u 9 (23,9%) z 39 hodnocených pacientů. Ke zmírnění únavy a zlepšení denní aktivity došlo u 11 (22,5%) nemocných. Tyto výsledky se nemusí jevit jako příliš povzbudivé, ale pokud hodnotíme skupinu 26 nemocných s částečnou odpovědí (PR) a stabilizací onemocnění (SD) jsou výsledky mnohem lepší. Ke zmírnění kašle došlo u 7 nemocných (38,9%). Ke zmírnění bolesti došlo u 2 nemocných (18,2%). Ke zmírnění dušnosti došlo u 8 nemocných (33,3%). Ke zmírnění nechutenství došlo u 6 nemocných (40%) Ke zmírnění únavy a zlepšení denní aktivity došlo u 10 nemocných (50%)

V této skupině nemocných nedošlo ani u jednoho nemocného za sledované období ke zhoršení symptomů s výjimkou GIT obtíží, což je jeden z nejčastěji pozorovaných nežádoucích účinků léčby Iressou. U ostatních nemocných zůstávaly symptomy nezměněny. Nežádoucí účinky léčby (NÚL) se vyskytovaly u 42 nemocných (72,4%), ale jen ve dvou případech (4,6%) vedly k ukončení léčby Iressou. Nejčastějším NÚL byl kožní exantém a nebo pruritus v 81% a průjem ve 21,4%. Většinou byly mírného stupně a po přechodném krátkodobém vysazení a při symptomatické léčbě ustoupily nebo se zmírnily natolik, že nemocný mohl pokračovat v léčbě.

Závěr

Sledováním a srovnáním vlivu biologické léčby Iressou na změnu symptomů nádorového onemocnění a výslednou léčebnou odpověď jsme zjistili, že rychlé zmírnění symptomů se ve významném procentu objevuje u nemocných, u kterých následným zhodnocením léčebného efektu byla zjištěna částečná odpověď nebo stabilizace onemocnění. Naopak u skupiny nemocných s rychlou progresí symptomů i při výše uvedené léčbě dochází k progresi onemocnění. Vzhledem ktomu, že se v našem souboru jednalo většinou o předléčené nemocné, hodnotíme výsledky tak, že biologická léčba nemalobuněčného bronchogenního karcinomu se zaměřením na ovlivnění EGFR se jeví jako perspektivní směr protinádorové léčby u tohoto dosud u více než v 80% obtížně ovlivnitelného onemocnění. Cílená biologická léčba se jeví jako slibná i díky velmi dobré snášenlivosti preparátů. Tyto látky se vyznačují nízkou toxicitou, specifickou vazbou na cílené molekulární struktury – proteiny s určitou enzymatickou aktivitou. Ve většině případů se jedná o léčbu perorálně podávanými preparáty, což je velmi výhodné u nemocných často značně předléčených s poškozeným a špatným stavem periferního žilního přístupu. Tolerance většiny preparátů biologické léčby je podstatně lepší než u běžných cytostatik, účinnost byla prokázána u silně předléčených pacientů s NSCLC po selhání chemoterapie. Problémovou otázkou zůstává fakt, zda je vhodné monitorovat efekt léč by standardními zobrazovacími metodami zahrnujícími skiagram hrudníku, CT (computed tomography) hrudníku a epigastria a ultrazvukové vyšetření dutiny břišní k detekci metastáz a hodnotit nadále celkovou odpověď (response rate) jako parciální a kompletní remisi onemocnění. Výše uvedená vyšetření totiž nedokáží rozpoznat aktivitu nádorových buněk a jejich maligní vlastnosti zahrnující schopnost proliferace, angiogeneze a metastazování, které se právě cílenou biologickou léčbou snažíme blokovat. I tímto směrem se ubírá klinický výzkum a probíhají např. studie s hodnocením efektu léčby pozitronovou emisní tomografií. Pozitivním přínosem biologické léčby je výrazné snížení toxicity onkoterapie, vyloučení genotoxicity, snížení léčbou indukované diverzifikace, zvýšení specifické účinnosti na nádor a zlepšení terapeutického indexu onkologické léčby. Jako potenciálně limitující cílenou regulační léčbu je heterogenita cílových struktur, klonální selekce, spíše cytostatický než cytotoxický účinek a mnohem častější stabilizace než eliminace nádoru. Konvenční chemoterapie s použitím cytostatik zatím zůstává pro praktickou onkologii základním léčebným prostředkem, i když působení cytostatik je velmi nespecifické, necílené s poškozením zdravých buněk pacienta. Na rozdíl od této léčby biologická regulační onkologická léčba přímo podmiňuje rozvoj prediktivní onkologie. Cílová struktura by totiž měla být identifikována – tzv. tailoring („léčba šitá na míru“). Podle proběhlých a předběžných závěrů probíhajících studií se jako velmi perspektivní a slibný jeví zejména preparát s účinkem na inhibici tyrozinkinázové aktivity EGFR (inhibitor EGFR-TK – Iressa). Totéž potvrzují i výsledky léčby tímto preparátem u našich 58 nemocných.

Literatura

  1. Bonomi P.: Clinical studie with non-iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 41, 2003, S43-S48.
  2. Dy G.K., Adjei A.A.: Novel Targets for Lung Cancer Therapy: Part II. J. Clin. Oncol. 20, 2002, 3016-3028.
  3. Franklin W.A. et al.: Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy. Semin. Oncol. 29, 2002, suppl 4, 3-14.
  4. Ginsberg R.J.: Lung Cancer. BC Decker Hamilton, London, 2002, 175 s.
  5. Johnson D.H.: Gefitinib (Iressa) trials in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 41, 2003 S23-S28.
  6. Levitzki A.: EGF receptor as a therapeutic target. Lung Cancer 41, 2003, S9-S14.
  7. Skřičková J. a kol.: Bronchogenní karcinom. In: Z. Adam, J. Vorlíček, J. Vaníček a kol.: Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Grada Publishing Praha 2002, 33-53.

Datum přednesení příspěvku: 26. 5. 2004