Postavení, přínos a možná úskalí integrovaného 18FDG PET/CT vyšetření u nemocných s ne-hodgkinskými lymfomy

Úvod

Ne-hodgkinovy lymfomy (NHL) představují 6.-7. nejčastější nádorové onemocnění v Evropě a Spojených státech. NHL jsou biologicky, klinicky i prognosticky velmi heterogenní skupina chorob, na druhé straně jsou však téměř všechny subtypy NHL potenciálně chemo-/radiosenzitivní onemocnění. Výběr nejvhodnější terapie vyžaduje přesnou diagnózu, pečlivé stážování a prognostické zhodnocení choroby.

Stážování choroby

Podrobné stážování choroby je jedním z nejdůležitějších kroků před volbou a zahájením léčby. Stážování pomáhá stratifikovat nemocné dle rozsahu nádorové masy a je výchozím bodem pro hodnocení kvality léčebné odpovědi. Obrazně řečeno, pokud známe přesný rozsah onemocnění v době diagnózy, pak můžeme provést adekvátní restážování a určit, zda nemocný dosáhl po léčbě kompletní remise choroby. Standardní stážovací procedura se opírá o anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní rozbory, vyšetření kostní dřeně a zobrazovací vyšetření, která jsou prováděna v komplexu s definitivním potvrzením o možné infiltraci vybraných orgánů pomocí bioptických metod. Standardem zobrazovacích vyšetření byla donedávna počítačová tomografie (CT). Ta však v mnoha případech nedokáže jednoznačně potvrdit, zda je zobrazených orgán infiltrován lymfomem či nikoliv. Prakticky do dnešního dne probíhají debaty, jak velká musí být lymfatická uzlinav CT obraze, abychom ji mohli považovat za infiltrovanou lymfomem. Také průkaz postižení plic, sleziny či jater může být velmi problematický. I když CT v minulosti významně zlepšilo naši stážovací přesnost, představuje jen popisnou metodu, která relativně často nedokáže kompletně detekovat všechna místa postižení organismu lymfomem, resp. zobrazit a určit celou masu nádoru.

V posledních letech získala mezi vyšetřovacími metodami u NHL pevnou pozici pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸FDG). Studie prokázaly, že ¹⁸FDG PET poskytuje validnější výsledky než CT nebo klasické scintigrafické metody díky velmi dobrému prostorovému rozlišení a funkčnímu zobrazení zkoumané tkáně na PET skenech. Aktuálně se tato metoda začala integrovat právě s CT přístroji a hybridní PET/CT systémy se staly nejrychleji se rozvíjející zobrazovací metodou na světě. Integrace PET a CT totiž dokáže precizněji anatomicky i funkčně lokalizovat patologickou lézi a zvýšit tím výrazně specificitu vyšetření.

Původní práce hodnotící senzitivitu ¹⁸FDG PET vyšetření u NHL popsaly, že stupeň glykolýzy podmiňující vychytávání ¹⁸FDG je výrazný u vysoce maligních lymfomů (DLBCL), zatímco nízce maligní lymfomy a některé další subtypy NHL (lymfomy z malých B-lymfocytů, T-lymfomy a lymfomy marginální zóny) mají vychytávání ¹⁸FDG nízké, což může vyústit ve falešně negativní výsledky a nevhodnost 18FDG PET vyšetření u takových nemocných. Elstromová popsala senzitivitu PET ve 100% případů DLBC a lymfomu z plášťových buněk, v 98% případů folikulárních lymfomů a Hodgkinova lymfomu, ale jen v 67% u lymfomů marginální zóny a v 40% u periferních T-buněčných lymfomů. Další autoři naopak nenalezli tak zásadní rozdíl mezi nízce a vysoce maligními lymfomy nebo B- a T-buněčnými lymfomy, takže diagnostická výtěžnost nemusí být subtypem NHL výrazněji ovlivněna. Zároveň však bylo dokumentováno, že spíše uvnitř jednotlivých typů NHL existuje široká škála úrovně metabolické/glykolytické aktivity a utilizace ¹⁸FDG. Z tohoto pohledu je zřejmé, že k přesnému stážování lymfomů jsou v současnosti důležité obě dvě metody - jak CT, tak i ¹⁸FDG PET vyšetření, a to nejlépe ve své integrované podobě hybridního PET/CT vyšetření. Užitečnost této metody dokumentoval Schaefer s kolegy, když popsali senzitivitu ¹⁸FDG PET/CT metody u 88% případů, zatímco CT s aplikací i.v. kontrastní látky mělo celkovou senzitivitu jen 50%! Hernandez-Maraverová použila při stážovacím algoritmu lymfomů stejnou metodu a zjistila, že integrované ¹⁸FDG PET/CT vyšetření zvýšilo stádium choroby u 23% nemocných (oproti klasickému CT) a změnilo léčebnou strategii u 15% pacientů. Metaanalýza velkých studií, kterou provedla Isasiová v roce 2005 potvrdila, že medián senzitivity vstupního ¹⁸FDG PET vyšetření u lymfomů je vysoký - 90,3%, ale velmi dobrá je i jeho specitficita - 91,1%. Díky těmto datům, narůstajícím zkušenostem a možnosti zobrazit jak anatomické, tak i funkční charakteristiky choroby se ¹⁸FDG PET/CT dnes stává základní stážovací zobrazovací metodou u nemocných s maligními lymfomy.

Obr. 1: Postižení lymfatických uzlin u nemocného s difúzním B-velkobuněčným lymfomem - snímky pořízené počítačovou tomografií (CT), pozitronovou emisní tomografií (PET) a integrovaným PET/CT vyšetřením za použití 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy.



Zhodnocení léčebné odpovědi

Dosažení kompletní remise (CR) lymfomu představuje základní cíl první linie chemoterapie, protože v drtivé většině případů vede k významnému prodloužení období bez návratu nebo progrese choroby (DFS/PFS), zatímco částečná remise (PR) je spojena s výrazně horším celkovým přežitím. Hlavním problémem pro interpretaci léčebné odpovědi bývá přítomnost zbytkové masy po chemoterapii, jež však nemusí nutně znamenat perzistenci onemocnění. Řadou studií bylo dokumentováno, že asi 1/4 nemocných s agresivními NHL má na CT skenech po terapii perzistující mediastinální nebo abdominální masu, i když všechny ostatní klinické a laboratorní známky onemocnění vymizely. Po úspěšné léčbě se uzliny infiltrované lymfomem výrazně zmenší, i když fibrotické, nekrotické nebo zánětlivé změny v nich vedou k jejich trvajícímu zvětšení bez toho, aby byly nadále infiltrovány nádorem. Dále může být velmi těžké interpretovat odpověď v oblasti původního paketu uzlin, který se po léčbě rozdělil na menší zbytkové uzliny. Konvenční zobrazovací metody tak nedokážou jednoznačně odlišit mezi aktivním nádorem a fibrózou či nekrózou. Pro tuto situaci byl proto v původních hodnotících kritériích léčebné odpovědi u lymfomů (Cheson 1999) zvolen termín nepotvrzená kompletní remise (CRu), který popisuje situaci, kdy se nádor zmenší o více jak 75%, ale přetrvává zbytková masa bez jiných známek onemocnění.

V takových situacích při hodnocení léčebné odpovědi u maligních lymfomů prokázalo ¹⁸FDG PET vyšetření svoji velmi dobrou citlivost. Cremerius a kol. již na konci 90. let v retrospektivní práci porovnali přínos ¹⁸FDG PET vyšetření k detekci viabilní nádorové tkáně po chemoterapii. Výsledky ¹⁸FDG PET srovnávali s CT nálezy a výsledky biopsií zbylé tkáně. Autoři potvrdili, že ¹⁸FDG PET vyšetřením má vyšší specificitu (92% vs 17%), přesnost (96% vs 63%) a pozitivní prediktivní hodnotu (94% vs 60%) než klasické CT vyšetření. Podobně i Mikhaeel s kolegy v roce 2000 popsali význam pozitivní a negativní prediktivní hodnoty 18FDG PET vyšetření po ukončení terapie agresivních NHL. 100% nemocných s pozitivním výsledkem ¹⁸FDG PET zrelabovalo v různém odstupu od léčby, zatímco ze skupiny nemocných s negativním výsledkem zrelabovalo jen 17%. Při hodnocení CT nálezů u těch samých pacientů zjistili, že při pozitivním CT nálezu choroba zrelabovala u 41% z nich a při negativním CT nálezu u 25%. Přežití bez progrese choroby bylo v 1 roce od stanovení odpovědi 0% pro ¹⁸FDG PET pozitivní nemocné, zatímco bez progrese choroby žilo celých 83% ¹⁸FDG PET negativních nemocných. Tyto data potvrdila Spaepenová, když referovala, že ze 67 pacientů ¹⁸FDG PET negativním skenem zůstalo v CR 80% se střední dobou sledování 730 dní. Medián času do relapsu u zbývajících 20% byl 316 dní. Z 29 pozitivní pacientů všichni zrelabovali s mediánem intervalu bez návratu choroby pouhých 105 dní.

Graf 1: Přežití bez známek relapsu choroby u nemocných s difúzním B-velkobuněčným lymfomem dle výsledku ¹⁸FDG PET vyšetření po léčbě (Spaepen K., Blood 2001)



Juweid s kolektivem pak několika pracemi přispěli k průkazu jednoznačné užitečnosti ¹⁸FDG PET vyšetření v procesu hodnocení léčebné odpovědi u NHL. V roce 2005 spolu s Chesonem a kolegy porovnali a zkombinovali konvenční kritéria léčebné odpovědi (založené na CT skenech) s výsledky ¹⁸FDG PET vyšetření po ukončení léčby u nemocných s agresivními lymfomy. Autorský tým jednoznačně dospěl k závěru, že kombinované posouzení léčebné odpovědi a zejména hodnocení pomocí ¹⁸FDG PET má lepší výpovědní hodnotu z hlediska přežití bez progrese choroby než hodnocení konvenční (založené na CT) a v budoucnu by tudíž mělo mít před touto metodou přednost. K velmi podobným závěrům dospěl v tomtéž roce i autorský tým kolem Reinhardta.

Graf 2: Porovnání trvání léčebné odpovědi při použití kombinace konvenčních kritérií a výsledku vyšetření ¹⁸FDG PET (Juweid M.E., et al., J. Clin. Oncol. 2005)



Graf 3: Porovnání trvání léčebné odpovědi při použití kombinace konvenčních kritérií a výsledku vyšetření ¹⁸FDG PET (Reinhardt M. J., Ann. Oncol. 2005)



V letošním roce pak mezinárodní skupina odborníků standardizovala kritéria použití ¹⁸FDG PET vyšetření v hodnocení léčebné odpovědi u lymfomů a zároveň byla navržena „Revidovaná kritéria léčebné odpovědi u maligních lymomů“ (více viz Vášová I.: Principy stagingu a hodnocení léčebné odpovědi u non-Hodgkinských lymfomů, JOD 2007).

Obr. 2: Hodnocení léčebné odpovědi u nemocné s folikulárním lymfomem pomocí ¹⁸FDG PET/CT vyšetření



Řada autorů však upozorňuje, že poměrně významné množství PET pozitivních nálezů po terapii se nachází v nenádorové tkáni, a proto musí být hodnocení léčebné odpovědi touto metodou velmi obezřetné. Například Spaepenová nalezla po chemoterapii až 40% falešně PET - pozitivních případů. ¹⁸FDG totiž není nádor - specifická substance a stavy spojené s tkáňovým hypermetabolismem (infekty, záněty, autoimunitní procesy) mohou být zdrojem ¹⁸FDG PET pozitivních nálezů. Spojené PET/CT vyšetření v této situaci může pomoci zvýšit diferenciálně diagnostickou přesnost a některé nemaligní stavy odlišit. Důležitá je také dobrá vzájemná komunikace mezi hemato-onkologem a lékařem PET centra, ve sporných případech se nevyhneme provedení biopsie tkáně podezřelé ze zbytkové infiltrace. Jako nesporná výhoda se z tohoto pohledu samozřejmě jeví srovnání vstupního ¹⁸FDG PET/CT vyšetření a vyšetření po skončení terapie. Neméně zajímavou otázkou také je, zda vztah mezi výsledkem ¹⁸FDG PET vyšetření a přežitím nemocných, který byl ověřen u nemocných s agresivními lymfomy (DLBCL), je možné aplikovat i na další subtypy NHL jako jsou třeba folikulární lymfomy a T-buněčné lymfomy. Teprve větší mezinárodní pozorování podle společně přijatých kritérií dají na tuto otázku jasnější odpověď.

Další možností využití ¹⁸FDG PET metody je tzv. funkční nebo časné vyšetření v průběhu terapie. Několik studií totiž přesvědčivě dokumentovalo, že výsledek ¹⁸FDG PET vyšetření po 2 cyklech terapie dokáže předpovědět léčebnou odpověď a celkové přežití nemocných s agresivními lymfomy. Spaepenová porovnala na souboru 70 nemocných s DLBCL výsledek časného ¹⁸FDG PET vyšetření s parametry Mezinárodního prognostického indexu (IPI) ve vztahu k prognóze a přežití nemocných. Statistickou analýzou dospěla jednoznačně k závěru, že výsledek časného ¹⁸FDG PET vyšetření je výrazně silnějším prognostickým faktorem pro přežití bez progrese lymfomu a pro celkové přežití než IPI. Podobně Haiounová referovala o 90 nemocných s nově diagnostikovaným DLBCL, kteří byli prospektivně sledování pomocí ¹⁸FDG PET vyšetření před terapií, po 2 cyklech terapie a po skončení indukční terapie. Časné PET vyšetření bylo negativní u 54 pacientů a pozitivní u 36 pacientů. Výsledek léčby, resp. přežití se lišilo u „časné“ PET- pozitivní a PET-negativní skupiny - 2letý interval bez choroby byl 82% u PET- negativních a 43% u PET-pozitivních (p < 0.001), 2leté celkové přežití (OS) bylo 90% versus 61% (p = 0.006).

Graf 4: Přežití bez události u nemocných s difúzním B-velkobuněčným lymfomem dle výsledku PET vyšetření po 2 cyklech terapie (Haioun C., 2005)



V ČR, Trněný a Bělohlávek potvrdili užitečnost časného ¹⁸FDG PET vyšetření u DLBCL a popsali, že pravděpodobnost přežití bez progrese choroby je pro negativní pacienty 82%, pro pozitivní jen 39% ve 3 letech od diagnózy (p=0.005). Autoři vyslovili myšlenku, že výsledek časného PET vyšetření by mohl sloužit jako další vodítko pro individualizované zvýšení intenzity terapie. Velmi zajímavé srovnání prediktivní hodnoty časného 18FDG PET vyšetření a fenotypu nádorových buněk publikoval Dupuis s kolegy. Zatímco imunohistochemické stanovení subtypu DLBCL a jeho rozdělení na germinální a non-germinální fenotyp nemělo zásadní prognostický dopad z hlediska přežití bez události, u časného ¹⁸FDG PET vyšetření tomu bylo naopak. Jen 46% pacientů s pozitivním časným PET vyšetřením žilo bez známek onemocnění déle jak 3 roky, ve skupině nemocných s negativním výsledkem to bylo plných 80% (p=0,0003). Zdá se, že časně provedené ¹⁸FDG PET vyšetření je dnes jedním z nejsilnějších prognostických ukazatelů u agresivních NHL a otázkou k řešení zůstává, zda vhodně intenzifikovaná terapie dokáže zlepšit prognózu u nemocných s pozitivním časným ¹⁸FDG PET vyšetřením.

Obr. 3: Srovnání vstupního a časného ¹⁸FDG PET/CT vyšetření provedeného po 2 cyklech chemoterapie s rituximabem u nemocného s difúzním B-velkobuněčným lymfomem



Závěr

¹⁸FDG PET vyšetření integrované s CT vyšetřením (PET/CT) se stává základní zobrazovací metodou stážování a hodnocení léčebné odpovědi u maligních lymfomů. Velmi zajímavá je role ¹⁸FDG PET metody v hodnocení časné léčebné odpovědi a jeho nezávislá prognostická hodnota ve vztahu k přežití nemocných s NHL.

Doporučená literatura:

1. Cheson BD, Pfistner B., Juweid ME, et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 579 - 586.
   
2. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al.: 18Ffluoro-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 2005; 106: 1376-81.
   
3. Hicks RJ, Mac Manus MP, Seymour JF.: Initial staging of lymphoma with positron emission tomography and computed tomography. Semin Nucl Med 2005; 35: 165-75.
   
4. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al.: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: Consensus of the imaging subcomittee of International harmonization project in lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 571 - 578.
   
5. Schulthess G. K., Steinert H. C., Hany T. F.: Integrated PET/CT: Current Applications and Future Directions. Radiology 2006; 238: 405-422.
   
6. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al.: Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma: is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol. 2001;19: 414-419.
   
7. Trneny M, Jaeger U, Belohlavek O, et al.: Early whole body F18-FDG positron emission tomography (PET) restaging has significant prognostic impact in diffuse large cell lymphomas (DLCL-B). Ann Oncol. 2005, 16 (suppl.5): 122-122.
   
8. Zijlstra J. M., Lindauer-van der Werf G., Hoekstra O.S., et al.: 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a systematic review. Haematologica
   2006; 91: 522-529.

Práce je podpořena grantem IGA MZ ČR No. NR/9502-3.