Postavení radioterapie v léčbě maligního melanomu.

Konference: 2010 XXXIV. Brněnské onkologické dny a XXIV. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Maligní melanom a nádory kůže

Téma: Postery

Číslo abstraktu: 201p

Autoři: MUDr. Igor Richter; kolektiv autorů

Maligní melanom patřil léta ke vzácněji se vyskytujícím zhoubným onemocněním. Nicméně jeho incidence za poslední léta dramaticky stoupá. Postihuje převážně populaci středního věku. Většina případů je diagnostikovaná ve stádiu časném. Vzhledem k jeho biologickým vlastnostem u mnoha nemocných se vyskytne lokální rekurence onemocnění nebo vzdálené metastatické postižení. Základní léčebnou modalitou je chirurgické odstranění tumoru. Systémová léčba maligního melanomu je aplikovaná ve formě adjuvantní nebo paliativní. Běží mnoho studií, které ale prokazují v rámci paliace omezenou účinnost. Další možnosti lokální léčby maligního melanomu je užití radioterapie. Radioterapii lze indikovat jako primární léčbu maligního melanomu, jako adjuvantní léčbu po operačním výkonu nebo jako léčbu paliativní. Postupně budou probrány radiobiologické základy maligního melanomu, postupně všechny zmíněné indikace radioterapie.

Radiobiologické vlastnosti tkáně se snaží matematicky popsat teoretické modelování přežití buněk po ozáření. Jedním z nejvíce používaných modelů je lineárně - kvadratický model v matematickém zápisu: -ln SF = αD +ßD2, kde symbol D představuje dávku záření. Množství usmrcených buněk -ln SF je u části α buněčné populace přímo úměrné dávce záření (záření produkuje letální poškození charakteristické zasažením a zlomem obou řetězců DNA) a u části 6 populace je úměrné druhé mocnině dávky (záření produkuje subletální poškození buněk, při kterém dochází poškození jednoho řetězce DNA). Tvar křivky přežití má charakteristický kontinuálně se ohýbající tvar na rozdíl od původního matematického single hit multitarget modelu, kde je typická úvodní zakřivená část (tzv. raménko, které charakterizuje akumulaci postižení jednotlivých struktur buňky, které musí být zasažené zářením aby buňka byla zničená) a následně přímou lineární komponentu, která vyjadřuje v semilogaritmickém měřítku exponenciální usmrcování buněk s přibývající dávkou záření po zasaženích všech buněčných struktur potřebných k usmrcení buněk. Tvar křivky v lineárně - kvadratickém modelu závisí od hodnoty koeficientu α/β. Jednotkou poměru je Gy. Hodnota koeficientu α/β je dávka, kdy lineární komponenta se podíly stejným přínosem k usmrcení buněk jako kvadratická komponenta. Vyšší hodnoty α/β nad 8 Gy je typický pro rychle reagující tkáně, které reagují již během ozáření (většina tumorů, sliznice, kůže), naopak nižší hodnoty koeficientu α/β na 1-4 Gy charakterizuje tkáně, které reagují na ozáření pozdními změnami. Koeficient α/β taky popisuje citlivost tkání k velikosti jednotlivé frakce. Nízká hodnota α/β koeficientu určuje vyšší citlivost ke změnám frakcionace. Pokusy in vitro bylo zjištěno, že hodnota koeficientu α/β je u maligního melanomu nižší než 5, což teoreticky dává předpoklad k užití vyšší dávky na frakci. V roce 1986 Overgaard s spolupracovníci hodnotil 618 nemocných s lokální recidivou kožního maligního melanomu efekt léčby radioterapií v závislosti na velikosti jednotlivé frakci. Celková léčebná odpověď byla při užití dávky na jednotlivou frakci větší než 4 Gy zlepšená z 33 na 59 %. V roce 1991 Sause et al, publikoval studii, kde 137 nemocných s generalizovaným maligním melanomem porovnával radioterapii kožních ložisek aplikaci dávka 4x8 Gy weekly s 2.5/20 Gy denně. Tady nebyl pozorován rozdíl v obou ramenech v klinické odpovědi.

Proběhlo množství klinických studií s cílem hodnotit efekt radioterapie maligního melanomu. Problémem však dosud zůstává nejednoznačnost ohledně optimální celkové dávky, frakcionace. Dále mnoho studií je retrospektivních, obtížnější hodnocení pro relativně krátký follow-up nemocných, v minulosti většina studií hodnotila spíše klinický efekt než lokální kontrolu nemoci.

Radioterapie jako kurativní metoda je využívaná hlavně u méně invazivních typů maligního melanomu. Harwood v roce 1983 publikoval výsledky své práce u nemocných s lentigo maligna, kde u 51 nemocných popsal 92 % lokální kontrolu při užití ortovoltážního záření v dávce 35 Gy/týden nebo při dávce 50 Gy/3-4 týdny. V roce 2000 Schmitd-Wendtner hodnotil 64 nemocných s lentigo maligna, kde aplikoval ortovoltážním zářením dávku 100 Gy/10 frakcích po dobu 2 týdnů. V práci byly popsané jenom 2 lokální rekurence a jedná vzdálená metastáza. U invazivnějších forem maligního melanomu je omezené množství klinických studií. Hellrieger v roce 1968 hodnotil u 95 nemocných záření o energii 60 keV, dávka 100-110 Gy/5-6 frakcích, s pětiletým přežitím kolem 68 %.

Použití adjuvantní radioterapie je s cílem snížit lokální rekurenci po chirurgickém odstranění primární kožní léze. Její užití není standardním postupem, chybí randomizované studie. Většinou se jedná o studie monocentrické, retrospektivní, jednoramenné. V Institutu Gustave Roussy bylo hodnoceno 69 nemocných s primárním slizničním melanomem. 30 nemocných bylo léčeno chirurgickou resekcí tumoru, 39 nemocným po chirurgickém zákroku byla aplikovaná adjuvantní radioterapie. Lokální kontrola byla vyšší v kombinovaném ramenu (23 vs 62 %), nicméně medián celkového přežití byl vyšší ve skupině bez užití radioterapie (30 vs 17 měsíců), nutno ale dodat, že v ramenu s užitím adjuvantní radioterapie byla zastoupená stadia T3/4, kdežto v ramenu s pouze chirurgickým zákrokem i stadia T1-2. Adjuvantní radioterapie primárního kožního je doporučována hlavně u melanomů s desmoplasií, tloušťky větší než 4 mm, primární lokalizace v oblasti hlavy a krku a při neschopnosti dosáhnout radikální resekci. Otázkou zařazení adjuvantní radioterapie spádových lymfatických uzlin se zabývala studie Anderson Cancer Center, kde bylo hodnoceno 267 nemocných s kožním melanomem oblasti hlavy a krku s metastatickým postižením krčních lymfatických uzlin po radikální elizi primárního ložiska a direkci spádových lymfatických uzlin. Po operaci následovalo adjuvantní ozáfiení krční lymfatické oblasti. 5-letá kontrola onemocnění byla 91 %. Zařazení adjuvantní radioterapie spádových lymfatických uzlin lze zvážit u faktorů, které zvyšují lokální rekurenci po regionální lymfadenopatii. Mezi ně patří extrakapsulární šíření, postižení více než 4 lymfatických uzlin, velikost postižené lymfatické uzliny nad 3 cm, krční lokalizace, dále již operace lokální recidivy v lymfatických uzlinách a positivní sentinelová uzlina bez následního kompletního chirurgického odstranění dalších lymfatických uzlin.

Největšího uplatnění dosahuje radioterapie v dnešní době hlavně v paliativní indikaci. Při radioterapii kožních metastáz nebo lokálně recidivujících maligních melanomech dle radiobiologických poznatků se užívá vyšší dávka na frakci (4 Gy a více), lze dosáhnout lokální kontrolu v rozmezí 59-79 %. Podstatně horší výsledky jsou při paliativním ozáření viscerálních orgánů, taky tady se ale doporučuje vyšší dávka na frakci. Maligní melanom je třetí nejčastější příčina mozkových metastáz, které jsou dle různých zdrojů příčnou 24-54 % úmrtí na maligní melanom. Medián celkového přežití je 4 měsíce, 1-leté přežití je 9-19 %. Rizikovými faktory vzniku mozkových metastáz je mužské pohlaví, primární postižení kůže hlavy, krku, trupu, dále slizniční postižení, šířka, tloušťka postižení, přítomnost ulcerace primární léze, akrální nebo modulární maligní melanom, postižení více než 3 lymfatických spádových uzlin a přítomnost viscerálních metastáz v době diagnózy. Nemocných s metastatickým postižením mozku lze klasifikovat dle Karnofského indexu, věku, kontroly primárního tumoru do 3 skupin s prognostickým významem. Základní léčebnou metodou v léčbě mozkových metastáz je neurochirurgický výkon s kompletním odstraněním. Postavení pooperační radioterapie na oblast neurokrania hodnotila studie Fikeho a spol., kde po neurochirurgické resekci mozkových metastáz byl medián celkového přežití 8.9 měsíce při užití radioterapie vs 8.7 měsíce bez užití radioterapie. ani další studie neprokázali efekt na celkové přežití adjuvantní radioterapie neurokrania po chirurgickém výkonu nebo stereotaktickém ozáření, nicméně byl prokázán přínos zlepšení lokální kontroly v CNS po ozáření neurokrania. Kromě chirurgického výkonu lze užít i stereotaktické ozáření mozkových metastáz, hlavně u chirurgicky nepřístupných lokalizací, dále lze stereotaktickou radioterapii užít po teleradioterapii neurokrania při symptomatické lézi. Není ale porovnání stereotaktického ozáření a primární chirurgickou resekcí mozkových metastáz. Dále v rámci BOD budou prezentované techniky, frakcionace, dávky u pacientů s maligním melanomem léčeních radioterapii v rámci komplexního onkologického centra nemocnice Liberec.

Literatura

  1. Barranco, SC, Romsdahl, MM, Humphrey, RM. The radiation response of human malignant melanoma cells grown in vitro. Cancer Res 1971; 31:830.
  2. Rofstad, EK. Radiation biology of malignant melanoma. Acta Radiol Oncol 1986; 25:1.
  3. Fowler, JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989; 62:679.
  4. Bentzen, SM, Overgaard, J, Thames, HD, et al. Clinical radiobiology of malignant melanoma. Radiother Oncol 1989; 16:169.
  5. Overgaard, J. The role of radiotherapy in recurrent and metastatic malignant melanoma: A clinical radiobiological study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12:867.
  6. Overgaard, J, Overgaard, M, Hansen, PV, von der, Maase H. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. Radiother Oncol 1986; 5:183.
  7. Overgaard, J. Radiation treatment of malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6:41.
  8. Harwood, AR. Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9:1019.
  9. Schmid-Wendtner, MH, Brunner, B, Konz, B, et al. Fractionated radiotherapy of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma in 64 patients. J Am Acad Dermatol 2000; 43:477.
  10. Iversen, K, Robins, RE. Mucosal malignant melanomas. Am J Surg 1980; 139:660.
  11. Peters, LJ, Byers, RM, Ang, KK. Radiotherapy for melanoma. In: Cutaneous Melanoma, 2nd ed, Balch, CM, Houghton, A, Sober, A, Milton, G (Eds), JB Lippincott, Philadelphia 1992. p.509.
  12. Gilligan, D, Slevin, NJ. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity and sinuses. Br J Radiol 1991; 64:1147.
  13. Harwood, AR, Cummings, BJ. Radiotherapy for mucosal melanomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8:1121.
  14. Ballo, MT, Ang, KK. Radiotherapy for cutaneous malignant melanoma: rationale and indications. Oncology (Huntingt) 2004;18:99.
  15. Overgaard, J, von der Maase, H, Overgaard, M. A randomized study comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:1837.
  16. Burmeister, BH, Mark Smithers, B, Burmeister, E, et al. Aprospective phase II study of adjuvant postoperative radiation therapy following nodal surgery in malignant melanoma-Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG) Study 96.06. Radiother Oncol 2006; 81:136.

Datum přednesení příspěvku: 22. 4. 2010