Predikce účinnosti cílených protinádorových léčiv u solidních nádorů

Klinická onkologie čelí v posledních několika letech stoupajícímu počtu výsledků plynoucích z molekulárního výzkumu patogeneze maligních onemocnění. Tyto informace jsou implementovány jak v oblasti diagnostické, tak terapeutické. Objevují se nová protinádorová léčiva principiálně odlišného charakteru než klasická cytostatika. Jejich mechanismus účinku je přísně specifický pro určité typy nádorů. Paralelně se zaváděním nových léčiv na trh se do popředí zájmu dostávají biomarkery účinnosti definující s přijatelnou pravděpodobností skupinu pacientů, kteří budou z této specifické léčby profitovat, dochází k individualizaci terapie. Tato individualizace se nevztahuje jenom na daného pacienta, ale může být specifická pro daný nádor v daném čase a postihuje tak biologickou podstatu zhoubného bujení, která je zejména u solidních nádorů založena na mimořádné heterogenitě, přizpůsobivosti a genetické nestabilitě nádorových populací.
Vůbec nejčastěji jsou nová protinádorová léčiva směrována do rodiny HER (ERBB), která zahrnuje receptorovou rodinu pro epidermální růstový faktor (EGF): HERl (ERBB1, EGFR1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) a HER4 (ERBB4). Jedním z nejvíce sledovaných protoonkogenů je gen HER2 (synonymum: ERBB2, Her-2/neu, neu, c-erbB-2) lokalizovaný na chromozomu l7q. Gen HER2 kóduje transmembránový protein p185^HER2, patřící do rodiny HER a má důležitou úlohu v normálním buněčném růstu a diferenciaci. Ve zdravých tkáních je produkován v nízkých hladinách. Amplifikace HER2 genu vede k nadprodukci receptoru, což se dává do souvislosti se vznikem různých typů nádorů u člověka (například karcinomy prsu, ovária, gastrointestinálního traktu). Patogenetická souvislost mezi nádorovou proliferací a amplifikací HER2 dala podnět k přípravě blokující humanizované protilátky proti extracelulární doméně genu HER2. toto léčivo bylo později vyvinuto a registrováno pro léčbu metastatického karcinomu prsu pod názvem trastuzumab.
U buněk řady solidních nádorů epiteliálního původu byla popsána aktivace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR1, HER1). Ten se ukazuje u řady solidních nádorů rovněž jako vhodná molekula k cílenému léčebnému ovlivnění. Ke zvýšené aktivaci proteinu EGFR1 dochází jeho overexpresí, která je často způsobena amplifikací genu v genomu nádorové buňky. Aktivující charakter mají rovněž mutace přítomné v tyrozinkinázové doméně receptoru. Této oblasti proteinu odpovídají exony 18 – 24 genu egfr1. Po navázání příslušného ligandu na vazebné místo v extracelulární části receptoru pro EGF dochází k dimerizaci a následné fosforylaci proteinu, která nastartuje přenosovou kaskádu uvnitř buňky. Aktivovaný protein EGFR1 je zapojen do signálních drah ovlivňujících přežívání (PI3K/AKT, STAT dráha) a proliferaci buněk (MAPK dráha). Proti neřízené aktivaci proteinu EGFR1 je zaměřena cílená terapie nízkomolekulárními i vysokomolekulárními inhibitory EGFR1 tyrozinkinázy, které po navázání na protein inhibují fosforylaci tyrozinkinázové části receptoru (nízkomolekulární inhibitory – gefitinib a erlotinib) nebo brání interakci s ligandou na extracelulární části receptoru (vysokomolekulární inhibitory, např. cetuximab) a následně tak blokují aktivaci následných signálních drah. Receptorová inhibice tak vede ke snížené mitogenní aktivitě buňky a zpomalení, popřípadě regresi nádorového růstu.
Inhibice angiogeneze je obecně platnou léčebnou strategií pro většinu maligních onemocnění. V klinické praxi je v současnosti k dispozici humanizovaná monoklonální protilátka bevacizumab, která efektivně blokuje nadprodukci vaskulárního endoteliálního faktoru (VEGF) nádorovými či zánětlivými buňkami a inhibuje tak VEGF dependentní proliferaci endotelialních buněk. Léčivo je indikováno v kombinaci s chemoterapií zejména u metastatického karcinomu kolorekta, probíhají klinické studie v řadě dalších indikací. Při hledání prediktivních faktorů pro odpověd na bevacizumab byla studována řada parametrů, jako například sérová hladina VEGF i jeho receptorů, exprese VEGF v nádorové tkání, hustota vaskularizace a podobně, nicméně jasný prediktor odpovědi zatím nebyl identifikován.
Terapie cílenými protinádorovými léčivy je mimořádně nákladná a převážně účinná ve skupině pacientů s jednoznačnou patologickou aktivací příslušného genu, což vede ke zvýšeným požadavkům na přesné vyšetření řady prognosticko-prediktivních parametrů, jejíž význam bude v přednášce podrobně diskutován.

Poděkování:
Práce na projektu byla podporována firmou Roche, Astra-Zeneca, granty MSM6198959216, IGA MZCR NC7506-3 a NC7495.