Problematika nízkostupňových gliomů (LGG)

(podpořeno grantem IGA MZ NR 7770-3)

V širším slova smyslu představuje skupina nízkostupň ových gliomů (dále LGG low grade glioma) všechny gliomy s WHO stupněm I. a II. (klasifikace nádorů CNS WHO 2000). V užším slova smyslu máme pod označením LGG vždy na mysli „semibenigní“ difuzně rostoucí gliomy, stupeň WHO II, které se biologickým chováním od „benigních“ gliomů WHO st. I zásadně liší. LGG jsou histopatologicky přesně definované nádory:difúzní astrocytom(DA), oligodendrogliom (O) nebo smíšený gliom oligoastrocytom (OA). I když známe histopatologický obraz a klinické projevy, nemůžeme LGG považovat za samostatné klinické entity, protože podstatou jejich biologického, přirozeného chování je tendence k maligní transformaci. LGG představují vývojové stadium vyšších, anaplastických typů (G III) a v případě DA sekundárního glioblastomu (G IV). Přesto, že je v současné době věnována výzkumu onkogeneze LGG soustředěná a soustavná pozornost, nejsou známy prostředky, které by malignizaci zabránily.
LGG reprezentují asi 10% všech gliomů a charakterizují je tyto parametry: průměrný věk 40 roků, žádný nebo minimální neurologický deficit v 65%, epi parox jako první příznak v 81%, supratentoriální lokalizace v 80%, hypointenzní ložisko v T1WI s Gd v 83% a celková doba přežití (OS) 4-16 roků. EORTC studie 22844 a 22845 definovaly pět prognostických faktorů, které OS snižují: věk > 40 roků, difúzní astrocytom x O, OA), neurologická zániková symptomatologie, velikost > 6 cm a prorůstání do kontralaterální hemisféry (Pignatti F et al, 2002). Základní diagnostickou metodou LGG je MRI. Typickým nález je hypointenzní ložisko v T1WI, které nezvyšuje signál po podání gadolinia. Vyšetření však přináší některá úskalí při diferenciální diagnostice. Gliom je možné zaměnit za ischemickou CMP nebo ložisko roztroušené sklerózy, rovněž odlišení difúzního astrocytomu od oligonedrogliomu nebo smíšeného gliomu není vždy možné. Nejzávažnějším nedostatkem MRI je skutečnost, že některé gliomy vyššího stupně (anaplastické GIII) nezvyšují signál po podání gadolinia. Uvádí se, že tomu tak může být ve 14 až 45% případů (Kondziolka D, Lunsford LD 1999, Scott AM 2002). Především tato skutečnost významně ovlivň uje bezpečnost metody sledování (watch and wait) asymptomatických LGG. V praxi se nám osvě dč ila metoda fúze MRI a PET vyšetření. Hypointenznímu ložisku na MRI odpovídá v PET mapě hypometabolismus. Anaplastický typ, který neprokáže zvýšení signálu po gadoliniu odhalí okrsek hypermetabolizmu při PET vyšetření. Fúze obou vyšetření do jednoho obrazu ukáže lokalizaci metabolicky aktivnější části gliomu uvnitř hypointezního ložiska. Naše zkušenosti potvrzují literární údaje o tom, že PET hypermetabolismus je časnějším markrem malignizace než MRI hyperintenzita v T1WI po gadoliniu (Scott AM 2002). Typ LGG definitivně určí tkáň ová diagnostika. Histopatologické vyšetření odliší difúzní astrocytom, oligodendrogliom a oligoastrocytom zatímco imunohistochemické metody urč í stupeň proliferace. V posledních dvou letech provádíme ze vzorku každého resekovaného gliomu i cytogenetické vyšetření. Zatím za největší přínos považujeme nález kombinované delece oblastí 1p36 a 19q13, protože má praktický význam pro léčbu oligodendrogliomů (viz dále).
Výběr optimální léčebné modality LGG je obtížný, protože neexistuje žádná randomizovaná studie, která by splň ovala kriteria class I evidence a mohla sloužit jako standard léčby. Podle klinických projevů LGG (asymptomatický x symptomatický) přichází v úvahu časná operace (ihned po prvních projevech onemocnění) nebo odložená operace (při progresi klinické symptomatologie po různě dlouhé době sledování w w ) a vzhledem k lokalizaci LGG (elokventní x nonelokventní) je možné provést částečnou nebo radikální resekci gliomu. Některé práce z posledních let dokladují (class III evidence!), že časná a radikální resekce prodlužuje u pacientů s LGG OS i PFS (Keles GE et al, 2001, Piepmeier J, Baehring JM 2004, Claus et al, 2005). Možnosti radikálních výkonů při operacích LGG přineslo množství sofistikovaných technologií fMRI, PET, ProtonMR Spectroscopy, neuronavigace, elektrofyziologie, awake surgery, peroperační MRI. Pojem „radikální resekce“ (RR) je nutné chápat ze dvou zcela odlišných hledisek grafického a biologického. Zatímco grafickou RR můžeme někdy vidět na pooperačním vyšetření MRI, biologická RR neexistuje. Snahu o grafickou RR je nutné vždy přizpůsobit lokalizaci gliomu (elokventní oblasti mozku) (Laws ER 2001, Kelly PJ 2004)
Problematikou pooperační radioterapie se zabývala studie EORTC 22845 (Karim AB et al, 2002). Z výsledků studie vyplývá, že časná RT (po operaci) prodlouží PFS (class II evidence) a neovlivní OS (class I evidence) oproti odložené RT (při recidivě). Problematika chemoterapie LGG je předmětem probíhajících studií EORTC 22033-26033 (temozolomide).
Od r. 2002 organizujeme na naší klinice každý sudý čtvrtek v roce Neuro-onkologický seminář (NOS), kde ve spolupráci s histopatology a onkology diskutujeme optimální pooperační léčbu pacientů s nádory CNS. V databázi NOS máme od 1. 1. 2003 do 15. 6. 2005 699 tumorů mozku a míchy (z toho 59 LGG). Na základě literárních přehledů a našich zkušeností jsme vypracovali protokol pro pacienty s LGG, podle kterého v současné době postupujeme. U asymptomatických LGG (epi parox , T1WI + Gd hypointenzita > 5 cm ) obvykle pacienty sledujeme (w w) pomocí MRI+PET každých 6 měsíců a při progresi klinického nálezu (neurologické zániky, nakupení epi paroxů) nebo grafického nálezu (MRI expanze větší než 5 cm, přesun střední čáry) indikujeme operační léčbu. U symptomatických LGG (T1WI + Gd hypointenzita > 5 cm, expanzivní charakter, neurologická symptomatologie) přistupujeme k operaci ihned. Rozsah resekce vždy ovlivň uje lokalizace gliomu (elokventní x non-elokventní). Pro časnou RT se rozhodujeme u těch, kteří mají více než tři nepříznivé prognostické faktory (viz výše), ostatní zatím sledujeme (w w). U pacientů s oligodendrogliomy a cytogenetickým nálezem delecí na 1p a 19q indikujeme léčbu PCV. Užití temozolomidu je zatím předmětem našich diskuzí.

Problematika LGG závěry

Operace

časná, odložená, RR, PR (class III evidence)

RT

neovlivní OS (class I evidence), prodlouží PFS (class II evidence)

Chemoterapie

??

Výběr optimální léčebné modality

Mezioborový tým (NOS)

Literatura:

1. Pignatti F et al: Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol, 2002, 15: 2076-84
2. Kondziolka D, Lunsford LD: The role of stereotactic biopsy in the management of gliomas. J Neurooncol, 1999, 42: 205-13
3. Scott AM: Current status of positron emmision tomography in oncology
4. Keles GE et al: Low-grade hemispheric gliomas in adults: a critical review of extent of resection as a factor influencing outcome. J Neurosurg 2001, 95: 734-45
5. Piepmeier J, Baehring JM: Surgical resection for patients with benign primary tumors and low grade gliomas. J Neurooncol, 2004,69: 55-65
6. Claus EB et al: Survival rates in patients with low-grade glioma after intraoperative magnetic resonance image guidance. Cancer,2005, 15: 1227-33
7. Laws ER, Jr.: Resection of low-grade gliomas. J Neurosurg, 2001, 95: 731-2
8. Kelly PJ: Technology in the resection of gliomas and definition of madness. J Neurosurg, 2004, 101: 284-286
9. Karim AB et al: Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 1: 316-24