Program sledování hepatocelulárního karcinomu v Česku.

Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Gastrointestinální nádory

Téma: Nádory trávícího traktu

Číslo abstraktu: 121

Autoři: Doc. MUDr. Martin Oliverius; Doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D.; MUDr. Pavel Studeník

Hepatocelulární karcinom a jeho fibrolamelární forma představují zhoubný novotvar primárně vycházející z jaterní tkáně. Absolutní většina těchto nádorů vzniká na podkladě chronického jaterního onemocnění různé etiologie. Výskyt hepatocelulárního karcinomu v jinak zdravých játrech je vynímečný a obvykle souvisí s expozicí hepatotoxické noxy jak ve formě medikace (hormonální antikoncepce u žen, podávání steroidů) nebo jiných toxinů (aflatoxin, apod.).
Celosvětově patří hepatocelulární karcinom k 4. nejčastější příčině úmrtí na zhoubné novotvary. V České republice je incidence tohoto onemocnění 8 případů za rok na 100 000 obyvatel, ale do budoucna lze očekávat zvýšený výskyt tohoto onemocnění s nárůstem chronických jaterních onemocnění zejména ethylické a virové etiologie.
Ačkoliv a nebo právě proto že hepatocelulární karcinom nepatří v České republice k onemocněním s vysokým výskytem je situace včasného záchytu onemocnění a adekvátní léčby zcela neuspokojivá, což nás vedlo k vypracování programu jehož cílem je zlepšení péče a tyto pacienty a zajištění jejich adekvátní léčebné péče.

Epidemiologie hepatocelulárního karcinomu
V posledních desetiletích celosvětově narůstá incidence HCC. Ta se poslední dobou pohybuje mezi 5-15 případy na 100 000 obyvatel za rok.[1]. HCC tak představuje 4. nejčastější příčinu úmrtí pro maligní nádory. Ve Spojených státech bylo diagnostikováno 17 300 nových onemocnění za rok 2003 a ve stejném roce zemřelo 14 400 pacientů [2]. V České republice dle údajů ÚZIS za rok 2003 bylo hlášeno 395 nových případů HCC; zemřelo 295 pacientů. Tj. incidence představuje 8 nových případů na 100 tis. obyvatel. Etiologické faktory vzniku hepatocelulárního karcinomu
V 90 až 95% HCC vzniká u pacientů s jaterní cirhózou [3,4],nejčastěji na podkladě HBV a HCV. Infekce v kombinaci s jaterní cirhózou představuje 3-5% riziko vzniku HCC za rok[5]. Vysoký výskyt HCC nacházíme u pacientů s cirhózou na podkladě hemochromatózy jejichž riziko dosahuje 7-9% za rok[6]. Údaje týkající se úmrtí na HCC v cirhóze u alkoholiků lze obtížně vysledovat vzhledem k vysoké komorbiditě a úmrtnosti těchto pacientů na pokračující konsumpci alkoholu a kardiovaskulární choroby. Současná data naznačují, že ani abstinence při již vzniklé jaterní cirhóze nechrání před výskytem HCC a vznik HCC u těchto pacientů je podobný jako u těch s HBV a HCV tj. 1-4% za rok[7]. Větší studie týkající se rozvoje HCC u primární biliární cirhózy a Wilsonovy choroby nejsou k dispozici.

Skríning a diagnostika hepatocelulárního karcinomu
Neléčený hepatocelulární karcinom má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6-9 měsíců [8]. Kurativní léčebné možnosti ve smyslu jaterní resekce nebo transplantace jater lze nabídnout jen omezené skupině pacientů v závislosti na časném záchytu onemocnění. Vzhledem k nepochybné souvislosti s jaterní cirhózou jako hlavního etiopatogenetického faktoru vzniku HCC logicky vzniká potřeba dispenzarizace těchto pacientů s včasným záchytem ložisek HCC a jejich indikací k léčbě. Efektivitu skríningového programu lze posuzovat na základě proporcí pacientů, kteří jsou odesláni ke kurabilní léčbě do referenčních center. Ve vyspělých evropských zemích se efektivita pohybuje mezi 30-40%, v Japonsku to je 60-90% [1]. Údaje v české republice nejsou k dispozici, jednak pro nepřítomnost referenčního centra pro léčbu hepatocelulárního karcinomu, tak pro nedostatek literárních údajů v této oblasti. Na neuspokojivý stav problematiky v našich zemích můžeme nepřímo usuzovat z množství pacientů primárně indikovaných k transplantaci jater pro HCC v české republice. Od roku 1983, kdy byla v Čechách prvně provedena transplantace jater, shodou okolností u pacienta s hepatocelulárním karcinomem, bylo elektivně pro tuto diagnosu ve specializovaných centrech transplantováno celkem 16 pacientů. Při průměrném výskytu HCC v české republice 250-300 pacientů ročně to za posledních dvacet let dělá 16 transplantovaných pacientů z přibližně 5000-6000 pacientů s nově vzniklým nádorem.
Intensivní skríning by tak měl být vyhrazen všem pacientům,kteří mohou profitovat z kurabilní léčby. Pacienti, kteří jsou vlivem svého celkového stavu nebo pokročilosti jaterního onemocnění pro léčbu nevhodní nespadají do tohoto programu. V současné době existuje několik doporučení pro skríning pacientů s jaterní cirhózou, která vychází ze zkušeností velkých pracovišť[1,9]. Základní dvě skríningová vyšetření jsou ultrazvuk a hladina AFP. Jakékoli ložisko v cirhotických játrech může představovat jak HCC, tak regenerativní nízce nebo vysoce dysplastický uzel [10]. Pravděpodobnost, že zobrazené ložisko v terénu cirhózy je HCC je dána jeho velikostí a radiologickými charakteristikami. Leze < 1cm mají být sledovány s odstupem 3 měsíců, léze mezi 1-2 cm u kterých vyplývá nutnost včasné kurabilní léčby by měly být co nejdříve diagnosticky uzavřeny, k čemuž může dopomoci biopsie. V této souvislosti je nutné připomenou celosvětovou tendence vyhnout se zbytečným biopsiím.[1,3,11]. Rizika biopsie jsou především nebezpečí krvácení u pacientů s již narušenou koagulací a nebezpečí diseminace nádorových buněk, které se pohybuje mezi 1-2% a v neposlední řadě je to fakt, že biopsie u lézí menších než 3 cm mají až v 30% falešně negativní nález[12,13]. Rozhodující je pravidlo, že negativní histologie nevylučuje nádor.
Kromě ultrazvuku je nutné k potvrzení diagnózy další zobrazovací vyšetření ať CT nebo NMR. Indikace k těmto vyšetřením vychází z potřeby upřesnění diagnózy a topografického uložení ložiska, jeho vztahu k ostatním jaterním strukturám. Spirální CT vyšetření s kontrastem nebo NMR s podaným kontrastem (železo nebo gadolinium) mají taktéž vysokou výtěžnost a jsou dobrou diagnostikou metodou k posouzení mikro a makroangioinvaze a případného extrahepatálního šíření nádoru. V arteriální fázi vyšetření dochází vlivem hypervaskularizace k zvýraznění ložiska, které se ve fázi nekontrastní a portální zobrazuje jako hypodensní.

Léčba hepatocelulárního karcinomu
Základní podmínkou pro stanovení správné strategie léčby HCC je stanovení přesného stadia onemocnění, z kterého vychází prognostická kriteria kurability. Dosud neexistuje ideální stagingový systém. K posouzení funkčního stavu jater slouží nejčastěji Child-Turcotte-Pugh klasifikace. Základními parametry jsou hladina bilirubinu, albumin, INR, přítomnost ascitu, přítomnost encefalopatie. Podle hodnot těchto ukazatelů dostává pacient body ve třech kategoriích hodnot a jejich součtem ;získáme klasifikaci A:5-6 bodů B:7-10 bodů a C:11-15 bodů. Tato klasifikace celkem kvalitně posuzuje tíži jaterního onemocnění, ale ve vztahu k HCC neinformuje o prognostických kriteriích přežití a rekurenci nádoru po kurabilní léčbě, které jsou závislé na třech základních ukazatelích: velikosti nádoru, počtu ložisek a vaskulární invazi. Zmíněné tři faktory spolu úzce souvisí a vychází z přirozeného vývoje nádoru.
Se zvětšující se masou nádorových buněk dochází k většímu prorůstání do okolních cév a vzniku satelitních metastatických ložisek. Multicentricita nádoru je však daná také mnohočetným kancerogenním potenciálem cirhotické jaterní tkáně kde může současně vzniknout několik nádorů de novo. K posouzení stadia nádoru ve vztahu k jaterní funkci lze použít Okudův skórovací systém, který do určité míry kombinuje posouzení funkčnosti jaterního parenchymu a velikost nádoru. Základními kriterii jsou ascites, sérový albumin, sérový bilirubin a velikost nádoru. Pacienti jsou rozděleni do třech stadii I, II a III. Přežití ;pacientů bez léčby v jednotlivých stadiích se pohybuje 8.3 2.0 a 0.7 měsíce [14,15]. Tento systém široce používaný v Japonsku je více zaměřený na stav primárního jaterního onemocnění než rozsah nádorového postižení a těžko lze podle něho posoudit vhodnost nemocného k transplantaci[11].
K posouzení rozsahu nádoru co do velikosti a event.možnosti postižení lymfatických uzlin slouží TNM systém formulovaný American Joint Committee on Cancer [16] na jehož základě přijala American Liver Tumor Staging Group nový systém stagingu pro HCC [17]. Tab.1
K dalším populárním skórovacím systémům používaným zejména v Evropě patří CLIP skóre a BCLC skóre. CLIP skóre vytvořené Liver Italian Program Investigators v sobě shrnuje Child-Pugh skóre, nádorovou morfologii a rozsah postižení, přítomnost nebo nepřítomnost vaskulární invaze portální žíly a hodnoty sérového AFP. Na základě tohoto skórovacího systému ověřeného několika klinickými pokusy lze přesněji stanovit prognózu a lépe odhadnout pravděpodobnost pětiletého přežití [18]. Poslední dobou se na některých pracovištích více používá skórovací systém, který pochází ze Španělska od Barcelona Clinic Liver Cancer study group (BCLC).[19]. Tento systém rozděluje pacienty do čtyř kategorii podle rozsahu postižení jater ve vztahu k jaternímu onemocnění a vytváří i základní předpoklady k stratifikaci těchto pacientů pro základní typy léčby. BCLC kategorie pacientů s HCC dobře korelují s výsledky konsensu přijatého European Society for the Study of the Liver (EASL) [20]. Barcelonská skupina rozděluje pacienty do čtyř skupin. Skupina A – pacienti s časným stadiem HCC, tzv.časné stadium choroby s asymptomatickým tumorem, kteří jsou vhodní kandidáti jaterní resekce, transplantace jater nebo perkutánní léčby. Pacienti zařazení do skupiny B mají multinodulární asymptomatický nádor a jejich léčba je především v chemoembolizaci ložisek nebo v rámci výzkumných protokolů jednotlivých pracovišť. Pacienti ve skupině C mají symptomatický nádor nebo nádor se známkami vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření. Nejsou-li známky pokročilé vaskulární invaze do porty, známky extrahepatálního šíření a pozitivních lymfatických uzlin lze zvažovat chemoembolizaci, v ostatních případech jde spíše o léčbu v rámci protokolů nebo léčbu symptomatickou. Pacienti ve skupině D představují skupinu s terminálním stadiem jaterního onemocnění, kteří mají minimální prognózu delšího přežívání a vyžadují pouze symptomatickou léčbu.[1,2]
Jedinou potenciálně kurabilní léčebnou metodou hepatocelulárního karcinomu je chirurgické odstranění nádoru [3]. Z chirurgického hlediska připadají v úvahu chirurgická resekce nádoru s dostatečným lemem zdravé jaterní tkáně nebo transplantace jater. Vzhledem k charakteru růstu a metastazování se upřednostňují segmentární resekce před neanatomickými.
Před indikací je nutné dobře posoudit stav jaterního parenchymu z hlediska event. jaterního onemocnění, funkční kapacitu zejména ve vztahu k zbylému parenchymu pro jaterní resekci. V případě potřeby lze u některých pacientů indikovat částečnou embolizaci porty za účelem zvětšení reziduálního parenchymu po resekci. K posouzení stavu jater slouží jednak zobrazovací metody, laboratoř a funkční jaterní testy např.s indocyaninovou zelení nebo lidokainový test. Pro správné posouzení reziduálního parenchymu při plánování rozsáhlejší jaterní resekce je nezbytné provést CT volumometrii.
Chirurgická resekce je metodou první volby v indikovaných případech HCC [1,2,3,21], ale z celkového množství pacientů s HCC je k této léčbě vhodná jen necelá třetina [15,22].
Výsledky resekční léčby na základě velkých studii jsou v indikovaných případech (pacienti s normálním bilirubinem bez portální hypertenze) uspokojivé, s peroperační mortalitou do 10% a pětiletým přežíváním dosahujícím 60% [1,2,3,4].

Kdo jsou tedy pacienti primárně vhodní k resekční léčbě?
V první řadě všichni pacienti u kterých hepatocelulární karcinom vznikl bez souvislosti s jaterním onemocněním v tzv.zdravých játrech splňující kriteria resekce bez známek extrahepatálního šíření nádoru. V souboru pacientů s jaterní cirhózou jsou primárně indikováni k jaterní resekci pacienti funkčně Child-Pugh A s normálním bilirubinem bez známek portální hypertenze splňující podmínky lokalizovaného nemetastazujícího onemocnění. Rekurence po resekci jater u pacientů s jaterní cirhózou je dána maligním potenciálem zbylého jaterního parenchymu [22].
Logicky ideálním způsobem léčby, který řeší jak nádor, tak onemocnění jater se jeví transplantace. Počáteční výsledky transplantace jater pro HCC byly neuspokojivé pro vysokou rekurenci a neuspokojivé pětileté přežívání pacientů. Milníkem v léčbě HCC transplantací jater se staly kriteria uveřejněná Mazzaferem v Miláně, která jsou obecně známá jako milánská kriteria pro indikaci pacientů k transplantaci jater s HCC. Tato kriteria jsou definována jako jeden tumor do 5cm nebo maximálně tři tumory menší jak 3cm, bez známek vaskulární invaze. U těchto nádorů je přežívání pacientů podobné jako přežívání pacientů po transplantaci jater bez HCC. Nepochybnou výhodou takové léčby je současná léčba jaterního onemocnění. Na druhou stranu je třeba zvažovat nevýhody a vedlejší následky trvalé imunosuprese s touto léčbou spojených. Zdokonalující se zobrazovací metody a retrospektivní studie výsledků pacientů transplantovaných pro HCC vedli mnoho autorů k poznatkům, že lze dosáhnout u některých pacientů uspokojivého 5-ti letého přežití a dlouhodobého „disease free survival“ i při překročení tzv.milánských kriterii [23]. To vedlo k intenzivnímu hledání nezávislých prognostických faktorů, podílejících se signifikantně na výsledcích léčby.
K základním faktorům patří vaskulární invaze a s ní spojený metastatický potenciál nádoru.
V zásadě lze rozeznávat mikrovaskulární invazi detekovatelnou jen histologickým vyšetřením preparátu a jasnou makrovaskulární invazi, která je zachytitelná běžnými zobrazovacími metodami. Na vaskulární invazi lze nepřímo usuzovat z velikosti nádoru, gradingu a počtu ložisek [24]. Obecně platí, že malé nádory s vyvinutou kapsulou do 3 cm mají velmi zřídka přítomnu vaskulární invazi zatímco nádory 5cm se demonstrují s mikrovaskulární invazí do okolních portálních cév a lymfatik [23]. Grading tumoru vzrůstá s jeho velikostí, takže malé nádory jsou obvykle dobře diferencované zatímco nádory větší spějí k střední až nízké diferenciaci [25]. Multiplicita tumoru souvisí s nárůstem pravděpodobnosti metastazování [11]. Dalším signifikantním ukazatelem prognózy je hladina AFP [26].
Potenciální alternativou chirurgické terapie pacientů s HCC, kteří nejsou vhodnými kandidáty chirurgické resekce nebo transplantace jsou perkutánní ablační techniky – alkoholizace a radiofrekvenční ablace. Radiofrekvenční ablace spočívající v destrukci ložiska na podkladě koagulační nekrózy ve srovnání s alkoholizací se ukazuje jako metoda vhodnější zejména tam, kde limitovaná extrakapsulární invaze zabraňuje dokonalé destrukci alkoholem. Metoda je vhodná pro ložiska do 6cm, která neleží v blízkosti větších kmenů porty a jaterních žil, které se podílí na ochlazování protékající krví při destrukci a v blízkosti větších žlučovodů pro nebezpečí jejich poškození [27]. Naopak alkoholizace je vhodnější u povrchně uložených ložisek s nebezpečím jejich ruptury při RFA a ložisek v blízkosti biliárního stromu.
Arteriální chemoembolizace nabývá zejména na významu v stabilizaci choroby u pacientů daných na waiting list k zabránění progrese nádorů. Podobně lze TACE event. v kombinaci s ablačními technikami použít k dosažení downstagingu tumorů a umožnění jejich zařazení k radikální chirurgické léčbě.
Problematika vhodné indikace k léčbě u hepatocelulárního karcinomu je složitá a vychází z správného rozvrstvení pacientů do skupin podle rozsahu jejich onemocnění. Vzhledem k neuspokojivému stavu jak v oblasti záchytu tak zejména v oblasti nasměrování pacientů k adekvátnímu způsobu léčby jsme vytvořili počítačový program, který je k dispozici na webových stránkách pod adresou http://programy.koc.cz. Smyslem tohoto programu je centralizace znalostí o všech pacientech s hepatocelulárním karcinomem v Česku a zároveň jejich dispenzarizace. Program nabízí možnost konzultace pacienta event. jeho nabídnutí k radikální léčbě na pracoviště, které jsou schopna pacientovi poskytnout veškeré léčebné modality.

Literatura
  1. Majno P, Mentha G, Giostra E. Treatment of hepatocellular carcinoma at the dawn of the third millennium:liver transplantation and its alternatives Acta gastroenterol.belg. 2004; 67: 206-222
  2. Pawlik TM, Scoggins Ch, Thomas MB. Advances in the Surgical Management of Liver Malignancies Cancer J 2004; 10: 74-
    87
  3. Ryder SD Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults Gut 2003; 52: 1-8
  4. Yu AS, Keeffe EB Management of Hepatocellular Carcinoma Rev Gastroenterol Disord. 2003; 3(1): 8-24
  5. Tsukuma H, Hiyami T, Tanaka S. Risk factors for hepatocelular carcinoma among patients with chronic liver disease N Engl
    J Med, 1993; 328: 1797-801
  6. Yang Q, Mc Donnell SM, Khoury MJ, Haemochromatosis-associated mortality in the United States from 1979 to 1992:an analysis of Multiple-Cause Mortality Data. Ann Intern Med 1998; 129: 946-53
  7. Miyakawa H, Izumi N, Maruno F, Roles of alkohol, hepatitis viruses infection and gender in the development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 91-4A
  8. Barbara L, Benzi G, Gaiani S Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology 1992; 16: 132-137
  9. Lovet JM Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: 1907-17
  10. Terminology of nodular hepatocellular lesions. International Working Party. Hepatology, 1995, 17: 27-35
  11. Schwartz M. Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: S268-S276
  12. Durand F, Regimbeaud JM, Belghiti J. Assesment of the benefits and risks of percutaneous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2001, 35: 254-258
  13. Takamori R, Wong LL, Dang C, Wong L. Needle tract implantation from hepatocellular cancer: Is needle biopsy of the liver always necessary? Liver Transpl 2000; 6: 67-72
  14. Okuda K. Early recognition of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1986; 6:729-38
  15. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of
    850 patients. Cancer.1985; 56: 918-928
  16. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging of cancer. Philadelphia: J.B.Lippincott 1998; 3: 87-92
  17. United Network for Organ Sharing. Liver transplant candidates with hepatocellular carcinoma(HCC) Policy 3.6.4.4.2002
  18. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Ivestigators. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients. Hepatology 1998; 28: 751-755
  19. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma:the BCLC staging clasification. Semin.Liver.Dis. 1999; 19:
    329-38
  20. Bruix J, Sherman M, Llovet JM. Clinical Management of hepatocellular carcinoma. Conclusion of the Barcelona – 2000 EASL
    conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2001; 35: 421-30
  21. Jaeck D, Bachellier P, Oussoultzoglou E., Surgical Resection of Hepatocellular Carcinoma. Post-operative Outcome and Longterm Results in Europe: An Overview Liver Transpl 2004; 10: S58-S63
  22. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma:clues for the best strategy. Hepatology 2003; 31: 1019-1021
  23. Schwartz M. Liver Transplantation in Patients With Hepatocellular Carcinoma Liver Transpl 2004; 10: S81-S85
  24. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:1527-1536
  25. Sugihara S, Nakashima O, Kojiro M. The morphologic transition in hepatocelllular carcinoma. A comparison of the individual histologic features disclosed by ultrasound-guided fine-needle biopsy with those of autopsy. Cancer 1992; 70: 1488-1492
  26. Todo S, Furukawa H. Living Donor Liver Transplantation for Adult Patients With Hepatocellular Carcinoma Ann Surg 2004;
    240(3): 451-461
  27. Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S. Radiofrequency Ablation of Small Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients Awaiting Liver Transplantation Ann Surg 2004; 240(5):900-909

Datum přednesení příspěvku: 11. 5. 2006