Konference: 2008 IV. ročník DDPEO A I. ročník sympózia O cílené biologické léčbě
Kategorie: Kolorektální karcinom
Téma: Prognostické a prediktivní faktory
Číslo abstraktu: 012
Autoři: MUDr. Radim Němeček, Ph.D.; doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.; MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.; prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.; doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.; Doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.; Doc. Mgr. Roman Hrstka, Ph.D.; prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.; MUDr. Rudolf Nenutil, CSc.; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Úvod: Obsahem sdělení je
retrospektivní analýza potenciálních prediktivních parametrů
odpovědi na anti-EGFR terapii (cetuximab v kombinaci s
irinotekanem) v souboru pacientů s pokročilým mCRC léčených v MOÚ
od 7/2005 do 7/2008.
Soubor a metody: 49 pacientů s mCRC (78% muži, medián věku 59 let, 84% pacientů s víceorgánovým postižením – především játra, plíce a retroperitoneální lymfadenopatie, všichni s pozitivní expresí EGFR, ECOG PS 0 – 1 a s přiměřenými hematologickými, renálními a jaterními funkcemi). Všichni pacienti byli předléčeni fluoropyrimidiny a irinotekanem, 92% oxaliplatinou, 20% bevacizumabem, u téměř všech byl řešen chirurgicky primární nádor, u 14 pacientů provedena resekce jater, u 12 pacientů RFA jaterních metastáz, u 3 pacientů resekce plicních metastáz. Sledovaná léčba probíhala u 67% pacientů v rámci 3. linie, u 24,5% dokonce v rámci 4. či 5. linie paliativní chemoterapie pro metastatické onemocnění. Léčebné schéma: iniciálně cetuximab 400 mg/m2 i. v. na 2 hod., následně týdenní aplikace 250 mg/m2 i. v. na 1 hod., irinotekan 350 mg/m2 á 3 týdny, hodnocení odpovědi po 2–3 měsících dle RECIST, léčba do progrese či neakceptovatelné toxicity. Výsledky statisticky zpracovány v programu MedCalc.
Výsledky: Follow-up studie se pohyboval v rozmezí od 2,3 do 30,8 měsíců s mediánem 9,8 m. Bylo podáno celkem 455 cyklů á 3 týdny (medián 8, rozmezí 3 – 29). Léčba byla ukončena u 38 pacientů (z toho u 35 pacientů pro progresi onemocnění), 11 pacientů v léčbě pokračuje. Ze sledovaného souboru dosud zemřelo 23 pacientů (47%).
Zaznamenali jsme kompletní remisi (CR) u 1 pacienta (2%), parciální remisi (PR) u 18 pacientů (36,7%) a stabilizaci onemocnění (SD) u 16 pacientů (32,7%) – tedy celková objektivní odpověď (RR) nastala u 38,7% a kontrola onemocnění u 71,4% pacientů. Léčba byla efektivní i u 10 pacientů ze 17 (59%), kteří byli dříve na irinotekan rezistentní. Čas do progrese onemocnění (TTP) se pohyboval v rozmezí 1,5 – 25 měsíců, medián TTP 6,8 m. Medián přežití od zahájení léčby cetuximabem byl 16,3 měsíců (rozmezí 2,3 – 30,8 měsíce), medián přežití od zahájení terapie pro metastatické onemocnění byl 39,9 měsíců (rozmezí 10,4 – 77,4 m). Stran toxicity dominoval průjem, nevolnost a akneiformní exantém (G2 v 59%případů), většinou se však jednalo o mírnější stupně toxicity G 1 – 2 (dle NCI-CTC) a léčba byla pacienty veskrze velmi dobře tolerována (ukončení léčby z důvodu toxicity bylo nutné pouze u 1 pacienta).
Hodnocení prediktivních parametrů odpovědi na léčbu: Byly potvrzeny statisticky signifikantní pozitivní korelace mezi stupněm exantému a léčebnou odpovědí (p=0,002) a mezi stupněm exantému a TTP (p=0,008), naopak stupeň nádorové exprese EGFR s léčebnou odpovědí ani s TTP nekoreloval. Taktéž odpověď na předchozí irinotekan, ECOG PS, věk, stadium v době diagnózy, počet metastatických lokalit a linie protinádorové léčby nevykazovaly prediktivní potenciál.
Analýza KRAS: Dle odpovědi na léčbu a mediánu času do progrese bylo vybráno 10 + 10 pacientů s nejlepšími a nejhoršími výsledky, v jejichž vzorcích nádorové tkáně byl vyšetřen metodou PCR za pomoci kitu TheraScreen statut onkogenu KRAS. Ve skupině pacientů s nejlepší odpovědí (1xCR. 9xPR, TTP 9 – 25 m) nebyla u žádného pacienta mutace KRAS tímto vyšetřením prokázána. Ve skupině pacientů s nulovou odpovědí na léčbu (kteří ihned zprogredovali v intervalu od 1,5 do 2,8 měsíce) bylo identifikováno 6 pacientů s mutací KRAS (5x Gly12Asp, 1x Gly13Asp) a 4 pacienti bez prokazatelné mutace tohoto onkogenu. Byla potvrzena statisticky signifikantní korelace mezi statutem KRAS a odpovědí na léčbu (p=0,0147) a mezi KRAS a TTP (p=0,0083, HR 3,145).
Diskuze: Naše výsledky korelují se závěry aktuálních studií, potvrzují efektivitu kombinace irinotekanu s cetuximabem v léčbě pokročilého mCRC a potvrzují prediktivní hodnotu vyšetření statutu onkogenu KRAS před zahájením anti-EGFR léčby.
Poděkování: firmě MERCK Pharma k.s. za materiální podporu vyšetření KRAS mutace. Laboratorní část práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR: NR/9076-4.
Literatura
Soubor a metody: 49 pacientů s mCRC (78% muži, medián věku 59 let, 84% pacientů s víceorgánovým postižením – především játra, plíce a retroperitoneální lymfadenopatie, všichni s pozitivní expresí EGFR, ECOG PS 0 – 1 a s přiměřenými hematologickými, renálními a jaterními funkcemi). Všichni pacienti byli předléčeni fluoropyrimidiny a irinotekanem, 92% oxaliplatinou, 20% bevacizumabem, u téměř všech byl řešen chirurgicky primární nádor, u 14 pacientů provedena resekce jater, u 12 pacientů RFA jaterních metastáz, u 3 pacientů resekce plicních metastáz. Sledovaná léčba probíhala u 67% pacientů v rámci 3. linie, u 24,5% dokonce v rámci 4. či 5. linie paliativní chemoterapie pro metastatické onemocnění. Léčebné schéma: iniciálně cetuximab 400 mg/m2 i. v. na 2 hod., následně týdenní aplikace 250 mg/m2 i. v. na 1 hod., irinotekan 350 mg/m2 á 3 týdny, hodnocení odpovědi po 2–3 měsících dle RECIST, léčba do progrese či neakceptovatelné toxicity. Výsledky statisticky zpracovány v programu MedCalc.
Výsledky: Follow-up studie se pohyboval v rozmezí od 2,3 do 30,8 měsíců s mediánem 9,8 m. Bylo podáno celkem 455 cyklů á 3 týdny (medián 8, rozmezí 3 – 29). Léčba byla ukončena u 38 pacientů (z toho u 35 pacientů pro progresi onemocnění), 11 pacientů v léčbě pokračuje. Ze sledovaného souboru dosud zemřelo 23 pacientů (47%).
Zaznamenali jsme kompletní remisi (CR) u 1 pacienta (2%), parciální remisi (PR) u 18 pacientů (36,7%) a stabilizaci onemocnění (SD) u 16 pacientů (32,7%) – tedy celková objektivní odpověď (RR) nastala u 38,7% a kontrola onemocnění u 71,4% pacientů. Léčba byla efektivní i u 10 pacientů ze 17 (59%), kteří byli dříve na irinotekan rezistentní. Čas do progrese onemocnění (TTP) se pohyboval v rozmezí 1,5 – 25 měsíců, medián TTP 6,8 m. Medián přežití od zahájení léčby cetuximabem byl 16,3 měsíců (rozmezí 2,3 – 30,8 měsíce), medián přežití od zahájení terapie pro metastatické onemocnění byl 39,9 měsíců (rozmezí 10,4 – 77,4 m). Stran toxicity dominoval průjem, nevolnost a akneiformní exantém (G2 v 59%případů), většinou se však jednalo o mírnější stupně toxicity G 1 – 2 (dle NCI-CTC) a léčba byla pacienty veskrze velmi dobře tolerována (ukončení léčby z důvodu toxicity bylo nutné pouze u 1 pacienta).
Hodnocení prediktivních parametrů odpovědi na léčbu: Byly potvrzeny statisticky signifikantní pozitivní korelace mezi stupněm exantému a léčebnou odpovědí (p=0,002) a mezi stupněm exantému a TTP (p=0,008), naopak stupeň nádorové exprese EGFR s léčebnou odpovědí ani s TTP nekoreloval. Taktéž odpověď na předchozí irinotekan, ECOG PS, věk, stadium v době diagnózy, počet metastatických lokalit a linie protinádorové léčby nevykazovaly prediktivní potenciál.
Analýza KRAS: Dle odpovědi na léčbu a mediánu času do progrese bylo vybráno 10 + 10 pacientů s nejlepšími a nejhoršími výsledky, v jejichž vzorcích nádorové tkáně byl vyšetřen metodou PCR za pomoci kitu TheraScreen statut onkogenu KRAS. Ve skupině pacientů s nejlepší odpovědí (1xCR. 9xPR, TTP 9 – 25 m) nebyla u žádného pacienta mutace KRAS tímto vyšetřením prokázána. Ve skupině pacientů s nulovou odpovědí na léčbu (kteří ihned zprogredovali v intervalu od 1,5 do 2,8 měsíce) bylo identifikováno 6 pacientů s mutací KRAS (5x Gly12Asp, 1x Gly13Asp) a 4 pacienti bez prokazatelné mutace tohoto onkogenu. Byla potvrzena statisticky signifikantní korelace mezi statutem KRAS a odpovědí na léčbu (p=0,0147) a mezi KRAS a TTP (p=0,0083, HR 3,145).
Diskuze: Naše výsledky korelují se závěry aktuálních studií, potvrzují efektivitu kombinace irinotekanu s cetuximabem v léčbě pokročilého mCRC a potvrzují prediktivní hodnotu vyšetření statutu onkogenu KRAS před zahájením anti-EGFR léčby.
Poděkování: firmě MERCK Pharma k.s. za materiální podporu vyšetření KRAS mutace. Laboratorní část práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR: NR/9076-4.
Literatura
- Cunningham D, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004; 351: 337 – 345. - Liévre A, et al. KRAS mutation as an independent prognostic
factor in patients with advanced colorectal cancer treated with
cetuximab. J Clin Oncol, 2008; 26: 374 – 379.
- Van Cutsem E, et al. KRAS status and efficacy in the first-line
treatment of patients with mCRC treated with FOLFIRI with or
without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO 2008. Abstract
2.
- Bookemeyer C, et al. KRAS status and efficacy of
first-line
treatment of patients with mCRC with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. ASCO 2008. Abstract 4000.
Datum přednesení příspěvku: 27. 11. 2008
